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　　腎纖維化是各種腎臟疾病慢性進(jìn)展直至發(fā)生終末期腎病的共同通路，對腎纖維化的研究也就顯得非常重要。在腎纖維化過(guò)程中，無(wú)論是腎小球還是小管間質(zhì)，結締組織生長(cháng)因子（CTGF）都成為各種腎臟病纖維化發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)十分重要的標志物、調節物及以后的治療目標。CTGF功能復雜多樣，它參于組織損傷的修復、臟器組織的纖維化、血管形成、細胞存活與凋亡、細胞的黏附、轉移及DNA的合成；是其通過(guò)與許多的細胞因子、生長(cháng)因子、黏附分子、受體、環(huán)境、機械壓力及復雜的信號通路共同完成。David等利用轉基因動(dòng)物模型，對CTGF促纖維化的角色提出了新的問(wèn)題。David對動(dòng)物經(jīng)過(guò)轉基因處理后，測得肝、腎、心、肺臟組織中的CCN2都有持繼的高表達，而這些動(dòng)物模型并沒(méi)有誘發(fā)任何臟器的纖維化。同時(shí)，他們又對此動(dòng)物經(jīng)過(guò)鏈脲霉素來(lái)誘導I型糖尿病模型后，測得腎系膜細胞，足細胞都比野生型動(dòng)物經(jīng)過(guò)鏈脲霉素來(lái)誘導I型糖尿病模型損傷更嚴重。他們認為CCN2對纖維化病理具有惡化作用。因此，David認為，CCN2驅動(dòng)纖維化在問(wèn)題上，有時(shí)候能，有時(shí)候不能，要根據具體環(huán)境 。

1、CTGF與腎小管上皮細胞

　　間質(zhì)纖維化幾乎是所有腎臟疾病進(jìn)展到終末期。腎衰竭的共同病理途徑。成纖維母細胞（MFB）來(lái)源于腎小管上皮細胞轉分化，此種現象被稱(chēng)為上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉分化（epi-thelial-mesenchymal transformation，EMT）。近年研究表明，腎小管上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉分化是腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節之一。以前的研究都已經(jīng)證明了CTGF與腎小管間質(zhì)纖維化有密切關(guān)系，因而CTGF與EMT就有著(zhù)密不可分的關(guān)系，且經(jīng)證實(shí)，CTGF有著(zhù)明顯的促進(jìn)EMT過(guò)程 。

2、各細胞因子對CTGF的調控

　　CTGWCCN3-NOV／CCN2的負性調節因子 CTGF／CCN2與NOV／CCN3同屬CCN蛋白家族；NOV／CCN3（nephro-blastoma-overexpressed）首次是在成髓細胞白血癥相關(guān)病毒-1誘導禽流感腎母細胞瘤中被發(fā)現。隨后其他研究人員又發(fā)現，NOV／CCN3能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞和血小板源性生長(cháng)因子（PDGF）依賴(lài)性腎小球細胞增殖。CCN3能夠調節細胞因子誘導的促炎癥基因VCAM-1的表達。正由于CCN3對內皮細胞的炎癥調節具有重要作用，對CCN3表達的控制也將成為對血管炎癥的一種治療前景。CCN3通過(guò)下調TGF-B誘導的CCN2的表達，進(jìn)而抑制I型膠原蛋白合成，進(jìn)一步緩解或阻緩了腎纖維化的發(fā)展。CTGF表達升高已經(jīng)作為許多疾病進(jìn)程中的一個(gè)病理標志物，但是CTGF瞬間的高表達只能引起一個(gè)瞬間的纖維反應。因此，現在對CTGF引起纖維化的研究也深入到他對一些重要信號通路上。

3、CTGF與其他細胞因子

　　IGH-1是通過(guò)高細胞外糖濃度上調的進(jìn)化的保守轉錄基因，在HK-2’腎小管上皮細胞系中，IGH-1的高表達增加了TGF-13誘導CTGF和纖連因子的表達。Murphy等證實(shí)在人糖尿病腎病及鼠梗阻型腎病模型中IGH-1都有表達；IGH-1的表達擴大TGF-Bl信號轉導，并延長(cháng)Smad3的磷酸化。Cyr61／CCN1與CTGF／CCN2同屬于一個(gè)家族；在細菌的誘導下，二者均可在上皮細胞中表達 ；二者還同時(shí)調節yon Hippel-Lindau（VHL基因一種家族性腎癌基因）突變的腎癌細胞的促血管生成活性。Chinta-lapudi等研究認為：（1）在體外實(shí)驗中，VHL基因突變的腎癌細胞展示出了促血管生成的特征；（2）Cyr61／CCNI與CTGF／CCN2在VHL基因突變的細胞中高表達；（3）CCN因子都有助于腎癌細胞的促血管生成活性；（4）Cyr61／CCN1與CTGF／CCN2在腎癌細胞組織中高表達。

4、CTGF在腎臟的分泌

　　在各種慢性腎臟病中，尿中CTGF的水平均有升高。如Aalten研究認為在特發(fā)性膜性腎病中，尿中CTGF水平的升高預示病人的腎功能在惡化。Cheng等研究發(fā)現，無(wú)論是在人慢性移植性腎病（CAN）還是在大鼠CAN模型中，在小管間質(zhì)細胞中，CTGF的表達都是升高的。同時(shí)尿中的CTGF水平與正常人或大鼠相比也明顯升高。Karin認為腎近端小管功能障礙是尿中的CTGF的分泌的一個(gè)主要決定性因素；通過(guò)給嚙齒動(dòng)物靜脈注射重組CTGF，分析CTGF的分泌情況通過(guò)研究認為：（1）血清CTGF由腎小球濾過(guò)后，幾乎完全被腎近端小管重吸收，只有微小部分由尿排出體外。（2）通過(guò)抑制小管重吸，減少腎對CTGF的吸收而增加了尿中CTGF的水平。（3）在腎臟疾病中，尿中CTGF水平的升高與小管功能障礙緊密相關(guān)。（4）小管重吸收CTGF是通過(guò)巨蛋白（megalin）來(lái)完成的 。

5、CTGF在腎纖維化中的治療

　　CTGF產(chǎn)生的主要抑制劑有cAMP、霍亂毒素、前列腺素E2、前列環(huán)素及其類(lèi)似物、TNF-α、辛伐他汀和肝素等。FG-3019是CTGF的單克隆抗體。DomhhSfer等研究了FG-3019對胰腺的腫瘤的生長(cháng)及轉移的抑制 。同時(shí)，Aikawa等也研究了FG-3019在原位胰腺癌小鼠模型中，對腫瘤的生長(cháng)，轉移，血管的形成抑制作用。FG-3019第一階段的臨床試用已經(jīng)有人做了研究。Adler等在第一階段臨床試驗中，研究了FG-3019對糖尿病患者的微量蛋白尿、蛋白尿的治療效果，同時(shí)對藥代動(dòng)力學(xué)、劑量遞增試驗評估安全性都做了觀(guān)察。試驗過(guò)程中，存在輕度的不良事件發(fā)生，因能被藥物處理，而沒(méi)有中斷現象。對糖尿病微量蛋白尿、蛋白尿的治療均有不同程度的減輕。研究結果顯示：FG-3019有微小不良藥物反應，但尚可耐受，藥物代謝穩定。然而進(jìn)一步的隨機、雙盲試驗有待進(jìn)行。