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    影像引導下的介入治療具有“靶向、微創(chuàng )、安全、高效”的特點(diǎn)，因此日益得到廣大患者和臨床醫師的認可和歡迎，在腫瘤的綜合治療中正發(fā)揮著(zhù)越來(lái)越重要的作用。腫瘤的介入治療包括血管內介入和非血管介入，前者主要指經(jīng)動(dòng)脈灌注化療和栓塞術(shù)，后者主要指經(jīng)皮穿刺行腫瘤消融術(shù)。現將近年來(lái)腫瘤的介入治療進(jìn)展綜述如下，并提出進(jìn)一步研究的重點(diǎn)方向。

    一、載藥微球

    經(jīng)導管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）是治療富血供腫瘤尤其是中晚期肝癌的主要手段之一，其療效已經(jīng)得到公認。經(jīng)典的TACE治療采用的栓塞劑是超液態(tài)碘油（lipiodol）與各種化療藥物的混合乳劑，碘油攜帶化療藥物進(jìn)入腫瘤內部發(fā)揮局部殺傷作用，但此混合乳劑是不穩定的，化療藥物在數小時(shí)至數天內就會(huì )釋放進(jìn)入全身血液循環(huán)，難以真正發(fā)揮穩定緩釋的目的。TACE常用的其他栓塞劑還包括明膠海綿顆粒、PVA微粒、三丙烯明膠微粒（embospheremicrospheres）等，但這些微粒均不能負載化療藥物，只能起到機械栓塞腫瘤供血動(dòng)脈的作用。如果能夠將化療藥物和微球結合起來(lái)，通過(guò)選擇性動(dòng)脈插管，將其輸送到腫瘤局部，將會(huì )發(fā)揮高濃度局部化療和腫瘤供血動(dòng)脈機械栓塞的雙重作用，理論上療效會(huì )得到提高，這就是載藥微球的研究初衷。

    載藥微球又稱(chēng)藥物洗脫微球（drug-elutingbead，DEB），已經(jīng)進(jìn)行研究的微球基質(zhì)和負載藥物種類(lèi)很多，但真正形成產(chǎn)品并成功用于臨床的很少，近幾年研究和應用比較深入的是2004年底在歐洲上市的DCbead（國內商品名“達仙球”）。

    1.國際研究進(jìn)展：DCbead通過(guò)離子交換作用吸附結合蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤鹽酸鹽藥物（如阿霉素、表阿霉素和柔紅霉素）或喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物（如伊立替康和拓撲替康）。藥物負載效率極高（>99%），每毫升微球可攜帶37.5mg的阿霉素和50mg伊立替康，常用量的微球能夠攜帶足夠治療劑量的化療藥物。

    體外實(shí)驗、藥代動(dòng)力學(xué)和動(dòng)脈模型研究均證實(shí)了DCbead能夠足量攜帶和緩慢釋放化療藥物，腫瘤組織內藥物濃度能夠達到并保持致死劑量數天至數周，而全身血液循環(huán)內的藥物濃度很低，這樣腫瘤壞死率高而全身化療副反應輕微。

    目前已經(jīng)完成或正在進(jìn)行多項使用負載阿霉素的DCbead（DEBDOX）治療不可切除原發(fā)性肝癌的臨床試驗，以評價(jià)其安全性和有效性，其中包括一項比較DEB-TACE與常規TACE（c-TACE）的前瞻性隨機對照研究，即PRECISIONⅤ研究。該研究表明使用DEBDOX栓塞組患者的肝臟毒性和全身副反應均低于c-TACE組，而在6個(gè)月時(shí)腫瘤的客觀(guān)反應率（OR）DEBDOX組略高于c-TACE組（52%vs.44%）。其他關(guān)于DEBDOX在等待肝移植的患者中應用、DEBDOX聯(lián)合射頻消融、DEBDOX聯(lián)合索拉非尼治療的臨床研究正在進(jìn)行中。對于神經(jīng)內分泌癌肝轉移和肝內膽管細胞癌，DEBDOX栓塞也初步顯示了較好的療效。

    DCbead負載化療藥物需要由介入醫師在術(shù)前數小時(shí)內人工完成，藥物洗脫微球的進(jìn)一步研究熱點(diǎn)是預裝化療藥物的微球和可負載多種化療藥物的微球，目前已經(jīng)研制出預裝藥物微球DEBDOX（PrecisionBead）和DEBIRI（ParagonBead），但尚未進(jìn)入市場(chǎng)。臨床研究方面，下一步的研究?jì)热葜饕荄EB栓塞與其他治療手段如全身化療、局部消融治療、分子靶向藥物治療的聯(lián)合應用以及肝臟以外其他腫瘤的治療。

    2.國內研究及應用現狀：目前DCbead尚未批準進(jìn)入中國市場(chǎng)，但對載藥微球的研究一直是國內制藥和介入放射領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，已經(jīng)研制的種類(lèi)很多，包括5-氟尿嘧啶聚乳酸微球、阿霉素海藻酸鈉微球、載平陽(yáng)霉素的離子交換型微球、順鉑微球以及含有中藥成分的復方莪術(shù)油微球等，在動(dòng)物實(shí)驗中初步顯示了一定的療效，但均處于臨床前研究階段，距離真正臨床應用還有很大差距。

    二、放療栓塞

    1.概述：放療栓塞為一種近距離放療，經(jīng)動(dòng)脈內注入90Y微球，主要用于治療肝癌和肝轉移癌。其主要適應癥包括：（1）因腫瘤巨大或多發(fā)而不適于行TACE者；（2）腫瘤侵犯葉段分支者；（3）治療后可降低腫瘤分期，有可能獲得手術(shù)切除、消融或肝移植機會(huì )者；（4）TACE或索拉非尼治療后疾病進(jìn)展者。

    與TACE不同，放療栓塞的主要作用是近距離放射治療，而非腫瘤供血動(dòng)脈栓塞導致的腫瘤缺血壞死。目前市場(chǎng)上有兩種商品化放射性微球：樹(shù)脂微球SIR-Spheres和玻璃微球TheraSphere。90Y發(fā)射純粹的β射線(xiàn)，半衰期短（2.67d），穿透距離短（平均2.5mm，最大11mm）。

    2.耐受性與安全性：放療栓塞后的副反應輕微，一般不會(huì )出現象TACE一樣的栓塞后綜合征，主要包括乏力（54%～61%）、腹痛（23%～56%）、惡心嘔吐（20%～32%）和低熱（3%～12%），僅持續數小時(shí)。輕中度淋巴細胞減少常見(jiàn)，但并不增加感染機會(huì )。放療栓塞對伴有門(mén)靜脈阻塞或存在葉段膽道梗阻但膽紅素正常的患者也是安全的。由非靶器官放射導致的副反應包括膽囊炎、胃腸道潰瘍、肺炎和肝臟毒性。

    3.治療結果與潛在作用：目前支持使用放療栓塞治療肝癌的所有證據均為回顧性研究或非對照的前瞻性研究（Ⅱ-2或Ⅱ-3類(lèi)證據），并無(wú)關(guān)于放療栓塞與其他治療手段的隨機對照試驗研究。但是根據近期發(fā)表的3個(gè)大宗病例研究（近700例）仍能得到陽(yáng)性結論。

    對于早中期肝癌，多項研究均表明放療栓塞的效果與TACE近似。對早期患者，放療栓塞主要用于肝移植等待期間的治療或不能手術(shù)或消融病變的姑息治療；對中期患者，放療栓塞主要用于不適合進(jìn)行TACE治療者。放療栓塞后，大多數治療病灶會(huì )縮小，而殘余肝臟體積會(huì )增大，因此有可能使原來(lái)不能切除的病變變?yōu)榭筛吻谐俗饔帽萒ACE要明顯。

    4.治療地位與展望：放療栓塞在肝癌治療中的地位介于TACE與索拉非尼之間。目前，多項關(guān)于放療栓塞的隨機對照研究正在進(jìn)行中，例如索拉非尼聯(lián)合放療栓塞用于等待肝移植的肝癌患者治療研究（NCT00846131）、放療栓塞與射頻消融或TACE用于不可切除肝癌治療的比較研究（NCT00956930）以及在歐洲進(jìn)行的比較TACE和放療栓塞治療后生活質(zhì)量的SIRTACE（NCT00867750）研究等。

    由于放療栓塞耐受性良好，因此也適用于替代索拉非尼或與其聯(lián)合應用。目前，兩項RCT研究正在進(jìn)行中：亞太SIRveNIB臨床試驗（NCT01135056）旨在比較放療栓塞與索拉非尼對無(wú)肝外轉移病灶患者的治療作用，而歐洲SORAMIC試驗（NCT01126645）則比較了二者聯(lián)合應用與索拉非尼單用對不能行TACE患者的治療作用。對神經(jīng)內分泌腫瘤肝轉移、結腸癌肝轉移，放療栓塞也能收到良好效果。

    5.國內應用情況：國內關(guān)于放射性微球栓塞治療肝癌的研究不多，僅有十余篇使用90Y玻璃微球和32P玻璃微球栓塞治療肝癌的小量臨床病例報道，且多為5～10年前的研究，這可能與放射性微球制備和使用比較困難和復雜有關(guān)。

    三、腫瘤消融

    腫瘤消融包括化學(xué)消融合物理消融。化學(xué)消融是指經(jīng)穿刺針直接向腫瘤內注射無(wú)水乙醇或乙酸，從而使腫瘤壞死的技術(shù)，操作簡(jiǎn)單、價(jià)廉、療效肯定，但消融體積較小，主要用于小肝癌的治療和部分因部位特殊行物理消融困難病例的補充治療。以射頻和微波消融為主體的溫熱消融在多種腫瘤的治療方面取得了滿(mǎn)意的療效，成為腫瘤消融技術(shù)的主流，而激光消融、冷凍消融合高能聚焦超聲（HIFU）治療也得到了日益廣泛的應用，新的消融技術(shù)如不可逆電打孔技術(shù)克服了常規溫熱消融技術(shù)的缺點(diǎn)，具有廣闊的潛在應用前景。

    1.射頻消融（radiofrequencyablation）：射頻消融是目前研究最為深入、應用最廣泛的腫瘤消融治療方法，有多種治療模式和電極類(lèi)型。根據是否外接電極板可將RF電極分為單電極（monopolarelectrodes）和雙電極（bipolarelectrodes）兩種類(lèi)型，前者又包括直的桿狀電極和帶有子針的傘狀或錨狀電極，雙電極主要指Olympus公司生產(chǎn)的CelonRF電極，是近5年研發(fā)出來(lái)的新產(chǎn)品。雙電極的主要優(yōu)點(diǎn)是穿刺簡(jiǎn)單、無(wú)需負極板以及可以多針組合消融，從而可以一次性消融直徑達7cm的大腫瘤。射頻消融對肝臟、肺、腎、腎上腺、骨轉移癌等實(shí)體腫瘤均取得了很好的治療效果，對早期肝癌和Ⅰ期非小細胞肺癌可與外科手術(shù)切除相媲美，也是中晚期腫瘤姑息治療的重要手段。

    2.微波消融：微波消融主要在中國和日本應用，在歐美應用較少。與射頻消融比較，具有消融速度快、效率高、范圍大等優(yōu)點(diǎn)，但也存在消融范圍不穩定的缺點(diǎn)。我國市場(chǎng)上應用的微波消融治療儀很多，在基礎研究和臨床應用方面均處于世界領(lǐng)先水平。

    3.冷凍消融：冷凍消融（cryoablation）是利用Joule-Thomson效應，向插入腫瘤內的冷凍探針內先后充入氬氣和氦氣，從而形成凍融循環(huán)，使腫瘤組織產(chǎn)生凍融合凋亡。在前列腺癌、肝癌、肺癌的治療中得到了廣泛應用。我國在冷凍消融治療腫瘤的種類(lèi)和數量方面處于國際先進(jìn)水平。

    4.HIFU：HIFU治療腫瘤的技術(shù)比較成熟，我國研制了具有自主知識產(chǎn)權的HIFU治療系統，稱(chēng)為“海扶刀”，在肝臟、胰腺和骨腫瘤的治療方面取得了一定成績(jì)。為更好地解決腫瘤定位和治療過(guò)程中監測的問(wèn)題，以色列Insightec公司與美國GE公司合作開(kāi)發(fā)了磁共振引導下聚焦超聲（MRgFUS）腫瘤治療系統InsightecExablate2000，已被美國FDA批準用于子宮肌瘤的消融治療，在肝臟、乳腺、腦腫瘤和骨轉移癌的治療方面也得到了初步應用。目前該系統正在中國進(jìn)行臨床驗證。

    5.不可逆電穿孔技術(shù)（irreversibleelectroporation，IRE）：對細胞施加一定劑量的脈沖電場(chǎng)，其脂質(zhì)雙層細胞膜會(huì )出現許多微孔和短暫滲透性增加，這種生物電磁學(xué)現象稱(chēng)為電穿孔（electroporation）。如果外加脈沖電場(chǎng)撤銷(xiāo)后細胞膜不能恢復到正常生理狀態(tài)，即稱(chēng)為IRE（又稱(chēng)不可逆電擊穿），不可逆的細胞膜損傷會(huì )導致細胞凋亡，這是IRE治療腫瘤的主要機制。

    與射頻消融等不同，IRE治療腫瘤不會(huì )產(chǎn)生熱量，因此更加適用于大血管周?chē)[瘤的消融治療，而且對于含膠原較多的組織和神經(jīng)，IRE不易產(chǎn)生損傷，因此更適合傳統溫熱消融危險病灶的治療。IRE治療時(shí)間短，僅需數秒，但由于千伏級的高電壓脈沖會(huì )誘發(fā)肌肉收縮和心律失常，因此需要全身麻醉和肌肉松弛。目前IRE治療腫瘤處于臨床前研究階段，但在動(dòng)物實(shí)驗中已經(jīng)取得了良好的效果。

    6.國內應用情況：在腫瘤消融的基礎研究和臨床應用方面，國內情況與國際先進(jìn)水平差距不大，某些方面甚至還處于國際領(lǐng)先水平，如微波消融合冷凍消融的臨床應用方面、HIFU和微波治療設備的自主研發(fā)方面以及IRE的基礎研究方面均取得了令人矚目的成績(jì)。不足之處是國內各地區腫瘤消融治療的水平不一，缺乏規范化，存在盲目擴大適應癥的傾向；另外，尚缺乏與其他治療方法比較的多中心前瞻性對照研究。

    四、腫瘤的介入治療后影像學(xué)評價(jià)

    由于TACE或腫瘤消融后并不會(huì )迅速引起腫瘤體積的縮小，甚至短期內腫瘤體積還會(huì )增加，因此傳統的RECIST標準并不完全適用于腫瘤介入治療后評價(jià)，主要顯示形態(tài)學(xué)改變的影像學(xué)檢查如普通超聲、CT和MRI不能迅速準確地顯示腫瘤的治療效果。能夠顯示腫瘤內部血流、組織灌注和代謝變化的功能成像和分子成像方法日益用于腫瘤介入治療后療效評估，初步顯示了良好的效果。國內外學(xué)者對此做了許多卓有成效的工作。

    射頻、微波、激光和HIFU都是通過(guò)高溫使腫瘤產(chǎn)生凝固性壞死，因此其治療后影像學(xué)表現類(lèi)似。一般認為對腫瘤成功進(jìn)行熱消融后，腫瘤凝固性壞死區域在對比增強超聲、增強CT或MRI上均不強化，在PET上表現為低代謝區域；早期消融區域周?chē)沙霈F一圈明顯強化的“暈環(huán)”，代表反應性充血和炎性組織，但此“暈環(huán)”應是大小均勻的，如果在腫瘤消融范圍內仍存在或重新出現結節狀強化，一般提示腫瘤殘存或復發(fā)。由于并發(fā)癥的出現，可能會(huì )使消融術(shù)后的影像表現復雜多樣，正確認識不的影像表現有助于及時(shí)處理并發(fā)癥、及時(shí)治療腫瘤殘存和復發(fā)，從而提高腫瘤消融的治療效果。

    Kim等對其10年間超過(guò)4000例的肝臟腫瘤射頻消融后的影像學(xué)表現進(jìn)行了總結，發(fā)現：常見(jiàn)的影像表現為消融區在CT上為圓形或橢圓形低密度區，其中可有代表針道的高密度區和組織間液汽化出現的小氣泡，增強掃描消融區不強化，周?chē)溲?ldquo;暈環(huán)”常在1個(gè)月內消失；MRI上，消融區早期在T1上呈高低混雜信號、T2上為均勻低信號，隨時(shí)間延長(cháng)，T1信號逐漸升高且變得均勻、T2仍為均勻低信號，增強掃描無(wú)強化。

    與射頻消融等熱消融不同，冷凍消融不會(huì )使腫瘤產(chǎn)生凝固性壞死，因此其消融后的影像學(xué)表現也有所不同。Shyn等發(fā)現，對肝臟腫瘤成功進(jìn)行冷凍消融后24h,51%的腫瘤在磁共振增強掃描上仍會(huì )出現強化，此后隨著(zhù)時(shí)間延長(cháng)，腫瘤強化的數量和程度逐漸下降。此現象值得重視，不要誤認為腫瘤殘留。

    五、腫瘤的介入治療展望

    腫瘤介入是介入放射學(xué)中非常重要和活躍的領(lǐng)域之一，近年來(lái)，隨著(zhù)腫瘤發(fā)病率的不斷上升和微創(chuàng )治療理念的深入人心，腫瘤介入治療的理論、技術(shù)方法和臨床研究也不斷深入，取得了長(cháng)足的進(jìn)步。基礎研究方面，新材料、新技術(shù)和新設備如藥物洗脫微球、放療微球、IRE、新型射頻和微波消融設備等不斷涌現，進(jìn)一步提升了腫瘤局部治療的安全性和有效性；臨床研究方面，一方面是重視采用循證醫學(xué)的方法開(kāi)展一些大規模、多中心的RCT研究，從而驗證不同腫瘤治療方法的效果，另一方面是深入開(kāi)展了以微創(chuàng )治療為中心的腫瘤綜合治療，如不同消融技術(shù)的聯(lián)合、腫瘤消融與TACE的聯(lián)合、TACE與放化療的聯(lián)合、腫瘤消融與放化療的聯(lián)合、介入治療與分子靶向治療藥物間的聯(lián)合等；再有，在腫瘤介入治療的引導手段和影像隨訪(fǎng)方面，也出現了多種影像檢查手段聯(lián)合應用的趨勢，提高了介入治療的安全性和準確性。我國學(xué)者應跟蹤國際發(fā)展前沿，充分發(fā)揮我國病例資源豐富的優(yōu)勢，積極參加國際協(xié)作，運用循證醫學(xué)的方法，開(kāi)展一些大規模多中心的RCT研究；同時(shí)，積極開(kāi)展基礎研究和轉化醫學(xué)研究，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的介入治療藥物、器材和設備。