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    在所有臨床妊娠中，妊娠期胎兒丟失的發(fā)生率約為10%～15%，隨著(zhù)孕齡的逐漸增加其發(fā)生率也不斷地下降，其中中期妊娠（第14～27周末）時(shí)胎兒丟失率約為1%～2%。為引起臨床醫師對中期妊娠胎兒丟失的重視，現對中期妊娠胎兒丟失的病因與診斷進(jìn)行講述。

    一、中期妊娠胎兒丟失的病因

    胎兒丟失可大致分為三類(lèi)：胎兒畸形、胎死宮內及有生機兒的丟失。引起中期妊娠胎兒丟失的病因眾多，可將其分為以下幾個(gè)方面：胎兒畸形，感染因素，妊娠期合并癥，胎盤(pán)、胎膜及臍帶因素，血栓性因素，免疫性因素，子宮解剖因素，其他因素等方面。相同病因可以引起不同類(lèi)型的胎兒丟失；而不同的病因間又可相互影響，共同引起胎兒丟失。因此，臨床醫師在進(jìn)行病因分析時(shí)，要注意綜合考慮。

    1.胎兒畸形：約24%的中期妊娠胎兒丟失是由于胎兒畸形所致，它包括胎兒染色體異常和其他原因導致的胎兒結構畸形。其中染色體異常所致的胎兒畸形最為常見(jiàn)。在中期妊娠中發(fā)現的胎兒染色體異常類(lèi)型，與新生兒常見(jiàn)的染色體異常類(lèi)型相似，多為13、18、21三體綜合征，X單體（Turner）綜合征。其他導致胎兒結構畸形的原因有：孕婦在妊娠期間受有致畸風(fēng)險的病原微生物感染、接觸放射性物質(zhì)或毒物以及患某些妊娠期并發(fā)癥，如妊娠期糖尿病等。胎兒如發(fā)生嚴重畸形，將難以存活。但更多的畸形胎兒并非胎死宮內，而是經(jīng)產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷發(fā)現后予以引產(chǎn)。

    2.感染：感染是導致中期妊娠胎兒丟失的重要原因，曾有研究調查發(fā)現，絨毛膜炎在21～24周流產(chǎn)中的發(fā)生率為94.4%,25～28周的流產(chǎn)中發(fā)生率為40%,33～36周的早產(chǎn)中發(fā)生率為10.7%。絨毛膜炎最常見(jiàn)的感染途徑為上行感染。陰道內有大量的細菌定植，正常情況下，由于宮頸閉合及宮頸黏液栓的存在，并不會(huì )引起宮內感染。但當此屏障功能受損時(shí)，即有可能引起感染的發(fā)生。常見(jiàn)引起絨毛膜炎的致病菌有：厭氧性鏈球菌、葡萄球菌、大腸埃希菌等。感染所致的炎癥反應，導致大量炎性細胞因子釋放，促使分娩發(fā)動(dòng)或進(jìn)一步加劇絨毛膜炎病情，進(jìn)而引起胎兒全身炎癥反應綜合征（FSIRS）的發(fā)生。除上行感染外，母體血液中攜帶的病原體也可以通過(guò)血行傳播，引起宮內及胎兒的感染，如梅毒、風(fēng)疹病毒、微小病毒19、乙型肝炎病毒等病原體的血行傳播。此外，還可以通過(guò)一些較少見(jiàn)的途徑，如對胎兒及宮內的侵入性檢查引起感染。感染所致的胎兒丟失類(lèi)型多為胎死宮內，但如風(fēng)疹病毒、微小病毒19、弓形蟲(chóng)等感染時(shí)也可能是由于引起胎兒畸形從而導致胎兒丟失的發(fā)生。

    3.妊娠期合并癥：妊娠期如合并嚴重內外科疾病，均可能導致中期妊娠胎兒丟失，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠合并心血管疾病等。妊娠早期血糖過(guò)高，糖代謝紊亂易導致胚胎基因表達調節紊亂從而導致畸形胎兒的發(fā)生。血糖過(guò)高抑制胚胎正常發(fā)育也可導致流產(chǎn)。此外，妊娠期糖尿病患者羊水過(guò)多及感染概率升高，并且會(huì )造成母體及胎盤(pán)血管病變，影響胎盤(pán)血液循環(huán)，進(jìn)而發(fā)生胎兒生長(cháng)受限或胎兒慢性宮內缺氧，最終導致流產(chǎn)的發(fā)生。加之妊娠期糖尿病患者易合并妊娠期高血壓疾病，進(jìn)一步加重病情。妊娠期高血壓又容易導致胎盤(pán)功能進(jìn)一步惡化，促使胎盤(pán)早剝、胎膜早破的發(fā)生。胎兒畸形、胎死宮內是患妊娠期合并癥患者出現中期妊娠胎兒丟失的主要類(lèi)型。

    4.胎盤(pán)、胎膜及臍帶因素：胎膜早破、絨毛膜下血腫、胎盤(pán)早剝、臍帶異常等均可能導致中期妊娠丟失。研究發(fā)現，胎膜早破在所有妊娠中的發(fā)生率為3%～19%,50%在26周前出現胎膜早破的患者在1周內會(huì )出現流產(chǎn)。宮內感染、胎膜早破史、創(chuàng )傷、羊膜腔穿刺等均是導致胎膜早破發(fā)生的危險因素。而絨毛膜下血腫的患者，雖其病因學(xué)研究目前尚不明確，但研究發(fā)現，其早期及晚期流產(chǎn)的風(fēng)險是正常孕婦的2倍，并且其出現胎盤(pán)早剝、胎膜早破的概率也明顯升高，從而進(jìn)一步促使了胎兒丟失的發(fā)生。胎盤(pán)早剝是中期妊娠陰道出血的主要原因之一，有0.4%～1.0%的妊娠合并胎盤(pán)早剝。子癇前期、慢性高血壓、慢性腎臟病、機械性因素、高齡產(chǎn)婦、吸煙等，均是胎盤(pán)早剝發(fā)生的高危因素。胎盤(pán)早剝可導致胎兒在宮內發(fā)生缺血缺氧而死亡，胎盤(pán)剝離、蛻膜出血又可以激活凝血酶及纖溶酶使基質(zhì)金屬蛋白酶活化和細胞外基質(zhì)降解，導致宮頸成熟及胎膜破裂，促使流產(chǎn)的發(fā)生。此外可能導致孕婦出現凝血功能障礙、出血性休克、急性腎功能衰竭甚至死亡，因此必須予以高度重視。臍帶異常的發(fā)生率約為20%，多為臍帶過(guò)長(cháng)，導致臍帶纏繞、臍帶打結的發(fā)生，當出現臍帶繞頸時(shí)，可能導致胎兒短時(shí)間內窒息胎死宮內。

    5.血栓性疾病：血栓性疾病也是中期妊娠胎兒丟失的重要原因之一，常見(jiàn)的血栓性疾病有：凝血因子Ⅴ突變、C677T亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變、凝血酶原G20210A基因突變、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥、先天性抗纖維蛋白酶缺乏、抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥、系統性紅斑狼瘡等。研究發(fā)現，血栓性疾病可致胎盤(pán)微血栓形成致胎盤(pán)損傷，影響胎盤(pán)及胎兒血供，從而引起胎兒宮內生長(cháng)受限（FGR），甚至導致死胎的發(fā)生。此外，患有血栓性疾病的患者其發(fā)生胎盤(pán)早剝、妊娠期高血壓疾病的概率也明顯提高。

    6.免疫性因素：免疫性因素所致胎兒丟失類(lèi)型，多為胎死宮內。免疫因素包括：母胎血型不合、抗磷脂抗體綜合征、系統性紅斑狼瘡等，其中最主要的是母胎血型不合。其機制為母胎血型不合的孕婦在懷孕或分娩期間胎兒紅細胞進(jìn)入母體，刺激母體產(chǎn)生抗胎兒紅細胞抗原的抗體，此種抗體通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內發(fā)生同種異體抗原排斥反應，引起胎兒/新生兒溶血綜合征（HDFN）的發(fā)生。隨著(zhù)孕婦Rh血型篩查的普及，除部分發(fā)展中國家如印度等國家外，Rh血型不合所致的胎兒溶血綜合征發(fā)生率已經(jīng)非常少，在我國主要原因也為ABO血型不合。

    7.子宮解剖因素：子宮解剖因素異常可分為先天性與后天性子宮解剖異常，先天性子宮解剖結構異常在人群中的發(fā)生率約為5.5%，在不孕患者中的發(fā)生率為8.0%，有流產(chǎn)病史的患者中發(fā)生率為13.3%，流產(chǎn)合并繼發(fā)不孕的患者中的發(fā)生率為24.5%。鞍狀子宮是人群中最常見(jiàn)的先天性子宮畸形，但在不孕及流產(chǎn)患者中，最常見(jiàn)的子宮畸形為中隔子宮。而后天性子宮解剖異常主要為宮頸功能不全，雖也有部分宮頸功能不全的發(fā)生是由于先天性因素引起，但大部分是由后天宮頸損傷所造成的。宮頸功能不全患者宮頸松弛，無(wú)法維持胎兒在宮腔內的狀態(tài)，并激動(dòng)子宮宮頸間的分娩相關(guān)負反饋調節旁路，導致胎兒丟失的發(fā)生。此外，子宮肌瘤、子宮息肉、宮腔黏連等也是引起中期妊娠胎兒丟失的原因之一。通常子宮解剖因素所致胎兒丟失，若不伴發(fā)感染，胎兒本身多無(wú)明顯異常，屬于有生機兒丟失。

    8.其他因素：此外，肥胖，多胎妊娠，濫用藥物，吸煙，精神過(guò)度緊張、焦慮，孕期頻繁性生活等，均可能促使中期妊娠胎兒丟失的發(fā)生。

    二、妊娠中期胎兒丟失的病因診斷

    （一）病史

    Edlow等研究發(fā)現，有中期妊娠丟失史的孕婦，再次懷孕時(shí)中期妊娠胎兒丟失的發(fā)生率約為27%及早產(chǎn)的發(fā)生率約為33%，而相對應的足月產(chǎn)婦再次懷孕時(shí)出現中期妊娠胎兒丟失的發(fā)生率約為1%及早產(chǎn)的發(fā)生率為9%。因此在孕前，特別是對有流產(chǎn)病史的患者，臨床醫師應先詳細了解患者病史，仔細詢(xún)問(wèn)其既往妊娠史及流產(chǎn)史，了解孕婦是否患有可能導致妊娠丟失的慢性病史，是否有家族性遺傳病、慢性病及血栓性疾病家族史，以及患者是否存在濫用藥物史和煙酒嗜好等。若有先前流產(chǎn)胎兒或胎盤(pán)的病理檢查或染色體檢查結果，則更有助于對流產(chǎn)原因的判定。

    （二）中期妊娠胎兒丟失主要病因的診斷要點(diǎn)

    在上述引起中期妊娠胎兒丟失的病因中，最主要的病因為以下幾個(gè)方面：胎兒畸形、子宮解剖因素、血栓性疾病。下面將分別對其診斷要點(diǎn)進(jìn)行討論。

    1.胎兒畸形：胎兒畸形所致的流產(chǎn)及早產(chǎn)，并不局限于妊娠中期，而是可能出現于妊娠全程。因此，對胎兒畸形的診斷也應以早期診斷為主，貫穿妊娠全程。
    診斷要點(diǎn)：
    （1）詳細了解患者基本病史，對于有流產(chǎn)或分娩畸形胎兒病史及年齡>35歲的患者，其胎兒畸形的發(fā)生率相對普通孕婦要高。
    （2）早期妊娠時(shí)需對胎兒進(jìn)行致畸五項、唐氏篩查、PAPP-A、AFP、β-hCG、超聲NT等非侵入性檢查，對于廣東、廣西、湖南、湖北、重慶等地區還需進(jìn)行地中海貧血篩查，排查胎兒畸形可能。其中唐氏篩查除對胎兒21三體綜合征有風(fēng)險提示作用外，對13、18三體綜合征的發(fā)生也有提示作用；PAPP-A與AFP可作為非侵入性手段對水腫胎的發(fā)生進(jìn)行風(fēng)險評估。對上述檢查結果中存在異常的高危患者，可對其行絨毛染色體檢查，以確定其染色體核型是否異常。
    （3）在胎兒畸形的診斷中，超聲診斷占著(zhù)最重要的地位，隨著(zhù)超聲技術(shù)的發(fā)展，幾乎95%的胎兒形態(tài)結構異常可以通過(guò)超聲檢查進(jìn)行宮內診斷。妊娠中期可通過(guò)超聲檢查發(fā)現絕大部分的胎兒形態(tài)結構畸形。
    此外，對于早期妊娠中提示畸形可能，但未行絨毛染色體檢查者，可結合中期妊娠血清學(xué)檢查結果，考慮行羊膜腔穿刺術(shù)，以進(jìn)一步排查胎兒是否存在染色體異常。

    2.子宮解剖因素：在子宮解剖因素中，中隔子宮、雙角子宮、子宮肌瘤等均可通過(guò)孕前超聲及宮腔鏡檢查發(fā)現。在子宮解剖因素所致中期妊娠胎兒丟失的原因中，宮頸功能不全最為重要。
    診斷要點(diǎn)：
    （1）病史：具有明確的宮頸損傷史或妊娠中期反復自然流產(chǎn)史，流產(chǎn)多發(fā)生在相同孕周，流產(chǎn)發(fā)生前多無(wú)明顯宮縮，典型病例會(huì )出現妊娠中期或晚期的早期宮頸無(wú)痛性擴張，伴羊膜囊膨出，隨后不成熟胎兒娩出。婦科檢查可見(jiàn)宮頸陳舊性裂傷。
    （2）孕前檢查：黃體期行宮腔鏡檢查可無(wú)阻力通過(guò)8號宮頸擴張器，子宮輸卵管碘油造影檢查提示宮頸內口水平的頸管寬度>0.6cm。
    （3）妊娠期檢查：一般對于單胎妊娠宮頸功能不全的檢查時(shí)間應該在14～16周，超聲檢查提示宮頸長(cháng)度<25mm，即可診斷為宮頸功能不全。若超聲提示宮頸內口出現漏斗樣改變時(shí)，則早產(chǎn)風(fēng)險會(huì )極大地增加。對于宮頸功能不全患者的治療，目前的主要手段為宮頸環(huán)扎術(shù)，可分為：選擇性宮頸環(huán)扎術(shù)、應急宮頸環(huán)扎術(shù)和緊急宮頸環(huán)扎術(shù)。
    2003年ACOG推薦：
    （1）3次及3次以上不能解釋的中期妊娠流產(chǎn)或早產(chǎn)，建議在13～16周進(jìn)行預防性宮頸環(huán)扎術(shù)；
    （2）對于3次以下的中期妊娠流產(chǎn)和早產(chǎn)者，循證醫學(xué)證據不足以支持預防性環(huán)扎術(shù)，建議行陰道超聲監測宮頸長(cháng)度。有學(xué)者認為沒(méi)有早產(chǎn)高危病史的宮頸縮短和漏斗形成的孕婦進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)并不能改善妊娠結局。

    3.血栓性疾病：目前普遍認為并非所有孕婦均需接受血栓性疾病相關(guān)篩查，僅符合下列條件人群需要進(jìn)行相關(guān)檢查：
    （1）曾有血栓性疾病病史及家族史的患者；
    （2）有復發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內死亡病史，反復胎兒宮內生長(cháng)受限病史者；
    （3）有妊娠期合并癥，如子癇前期、胎盤(pán)早剝等病史者。
    ACOG指南指出，對于有復發(fā)性流產(chǎn)病史的患者，均需進(jìn)行抗心磷脂抗體檢查，因為對其結果陽(yáng)性的患者進(jìn)行預防性抗凝治療能明顯改善患者的妊娠結局。而對于其他妊娠期血栓前狀態(tài)的診斷指標目前尚有爭論，有學(xué)者提出以下相對特異性的實(shí)驗室診斷指標：
    （1）反應血管內皮細胞受損情況的血管性血友病因子、內皮素-1升高；
    （2）反應血小板活化程度的血小板顆粒膜蛋白-140升高；
    （3）反應凝血酶生成增多的血漿纖維蛋白肽A升高；
    （4）反應生理性抗凝物活性的抗凝血酶Ⅲ下降、血漿游離蛋白S下降；
    （5）反應纖溶系統活性的血漿組織型纖溶酶原激活物下降，血漿纖溶酶原激活劑的抑制物-1升高，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物和D-二聚體均增高（繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的敏感指標），纖溶酶抑制劑升高。若血栓前狀態(tài)診斷成立后，需對患者進(jìn)行抗凝治療，以改善患者胎盤(pán)循環(huán)狀態(tài)。