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　　科學(xué)家們利用RNA干擾技術(shù)（RNA interference techniques）對正在發(fā)育當中的小鼠胚胎（mouse embryos）進(jìn)行了全基因組篩查（genome-wide screen），發(fā)現了一些與皮膚癌（skin cancer）相關(guān)的新線(xiàn)索。但是其中有一些因子在腫瘤與正常組織的維護方面似乎起著(zhù)截然相反的作用。 一直以來(lái)，科學(xué)家們在研究某個(gè)基因的功能時(shí)無(wú)非就只有兩種方法，要么就是敲除這個(gè)基因，或者下調其表達量，要么就是提高其表達量。在20世紀90年代發(fā)現的RNA干擾技術(shù)又給科學(xué)家們提供了一條新的研究基因功能的途徑，RNA干擾技術(shù)可以通過(guò)小RNA分子（small RNA molecule）與目標mRNA結合，并使其降解的方式，特異性地抑制某個(gè)基因的表達。

　　可是到目前為止，科學(xué)家們也只是利用RNAi技術(shù)對體外培養的細胞進(jìn)行過(guò)全基因組篩查研究，這種細胞層面的研究方法不能涉及生理狀態(tài)下細胞之間復雜的相互作用，可我們都知道，這些相互作用對于正常的組織行為，或者癌變等異常的病理改變才都是最重要的。在本期《自然》（Nature）雜志的第185頁(yè)上，Beronja等人將向我們介紹全世界首次用RNAi技術(shù)進(jìn)行的活體（小鼠胚胎）全基因組篩查研究工作，他們的目標是找出與非黑素瘤皮膚癌（non-melanoma skin cancer）形成有關(guān)的基因。 非黑素瘤皮膚癌是最常見(jiàn)的腫瘤之一，是由皮膚外層的表皮細胞（epidermal cell）惡變而發(fā)生的一種疾病。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，當進(jìn)行到孕中期（mid-gestation）時(shí)，外胚層（ectoderm）的表面會(huì )逐漸發(fā)育成表皮，并慢慢成熟成為一種不通透的皮膚保護屏障，同時(shí)也會(huì )發(fā)育出毛囊（hair follicle）等皮膚附屬結構。

　　早期的非黑素瘤皮膚癌研究發(fā)現，Ras基因家族（Ras gene family）成員是非黑素瘤皮膚癌致病基因，但是由于技術(shù)的限制，不能在單細胞水平對Ras基因的活性進(jìn)行研究，所以無(wú)法了解其它基因在非黑素瘤皮膚癌，以及其它腫瘤發(fā)病過(guò)程中起到的致病作用。Beronja等人之前已經(jīng)發(fā)現了一種可以在發(fā)育表皮中進(jìn)行RNAi操作的方法。他們的方法就是借助慢病毒載體（lentiviral vector）在小鼠胚胎外胚層表層細胞里表達shRNA（這種RNA在細胞內表達之后會(huì )進(jìn)一步被切割成RNAi分子）。

　　現在他們已經(jīng)將這項技術(shù)發(fā)展到可以對表皮細胞的全基因組（外顯子組）進(jìn)行篩查，這主要歸功于他們有了一個(gè)針對小鼠細胞當中每一mRNA的shRNA文庫。由于發(fā)育中的表皮細胞是以一種非常“保守的（reproducible manner）”方式進(jìn)行分裂增殖的，所以任何RNAi序列，只要它們能夠改變表皮細胞正常的增殖速度，那么就可以通過(guò)確定整個(gè)RNAi庫中這種RNAi序列數量（增加或者減少）的方法發(fā)現它們。所以Beronja等人進(jìn)行了這種研究，他們對RNAi操作開(kāi)始時(shí)和RNAi干擾9.5天之后的小鼠胚胎進(jìn)行了比較，主要比較了細胞中shRNA的豐度，結果就發(fā)現了被抑制之后能夠促進(jìn)細胞增殖，或者抑制細胞增殖的基因。Beronja等人進(jìn)行了兩次篩查，分別尋找了與細胞正常發(fā)育有關(guān)，以及與細胞癌變（通過(guò)誘導Hras1基因表達的方法促使細胞癌變）有關(guān)的基因。

　　在這兩次篩查當中都發(fā)現了同一種基因，那就是β連環(huán)蛋白（β-catenin）編碼基因，但是該基因對這兩種情況下的細胞增殖卻起到了截然相反的作用。之前的研究也發(fā)現，β連環(huán)蛋白與非黑素瘤皮膚癌的發(fā)生有關(guān)，也發(fā)現如果表皮細胞不表達這種蛋白，也能夠促使細胞增殖（hyperproliferation），Beronja等人的發(fā)現也符合前人的這些研究成果。 β連環(huán)蛋白是粘著(zhù)連接（adherens junctions）的重要組成部分，所謂粘著(zhù)連接是一個(gè)蛋白復合體，位于上皮組織細胞和內皮組織細胞之間，所以β連環(huán)蛋白在細胞之間的粘附作用當中扮演了非常重要的角色。與此同時(shí)，β連環(huán)蛋白還是Lef1/Tcf轉錄因子家族成員一個(gè)非常重要的輔因子（cofactor），而Lef1/Tcf轉錄因子家族成員則正是Wnt信號通路的效應因子。由此可見(jiàn)，β連環(huán)蛋白對于多個(gè)非常重要的細胞基礎進(jìn)程都起到了調控作用。

　　Beronja等人在篩查研究工作中發(fā)現，β連環(huán)蛋白對正常表皮細胞的生長(cháng)起到了負向調控的作用。之后的體外試驗又發(fā)現這個(gè)負向調控作用是不依賴(lài)于Wnt信號通路的，而是與細胞之間的接觸抑制作用相關(guān)。可是在對表達了Hras基因的小鼠胚胎表皮細胞的篩查工作中卻發(fā)現β連環(huán)蛋白對這種細胞的生長(cháng)起到了正向調控的促進(jìn)作用，這種作用卻又與Wnt信號通路活性上調相關(guān)。可之前有一項研究發(fā)現，在表皮細胞中表達抑制型的（inhibitory form）Lef1，阻斷Wnt信號通路之后對腫瘤的形成造不成明顯的影響。因此，我們還需要開(kāi)展更多的研究，深入了解β連環(huán)蛋白以及Wnt信號通路對腫瘤的影響作用和意義。