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　　基礎研究的發(fā)現揭示了生物學(xué)治療在PTSD治療中的重要性，以SSRIs為代表的藥物治療已成為目前PTSD的標準治療，而近期研究對此提出了質(zhì)疑。本文重點(diǎn)關(guān)注了SSRIs等藥物的PTSD療效證據，探討了PTSD的藥物治療策略，對哈佛南岸計劃PTSD臨床藥物治療指南做了更新。

　　本文遵循PAPHSS框架以研究證據為基礎，用一系列與診斷治療史相關(guān)的問(wèn)題對PTSD藥物治療策略進(jìn)行了結構化、流程化加工；文中依據最佳證據甄選藥物，如證據不足或矛盾，則建議采用更靈活和探索性的策略；案例越難治，治療路徑經(jīng)過(guò)的節點(diǎn)就越多，治療策略就越加具有不確定性、關(guān)注殘留癥狀和重視主治醫生的個(gè)人經(jīng)驗。PAPHSS重視科學(xué)證據在臨床決策中的核心價(jià)值，但也關(guān)注主治醫生的經(jīng)驗。本文回顧了有關(guān)的藥物治療規范，利用PubMed檢索出103篇1999年后發(fā)表的文獻，并在此基礎上成文。

　　DSM－IV的PTSD癥狀標準包括闖入性再體驗、回避和警覺(jué)性增高三組癥狀，而不同癥狀群對藥物的反應各有不同，目前尚不清楚這是否是由于創(chuàng )傷性質(zhì)、性別、受創(chuàng )年齡、賠償等因素的不同導致的，現有證據還無(wú)法給出依據這些因素選擇藥物的線(xiàn)索，兒童青少年的PTSD藥物治療選擇同樣缺乏證據支撐。

　　PTSD藥物治療流程

　　PTSD藥物治療流程中數字標識著(zhù)治療過(guò)程中的決策節點(diǎn)，下文將對每個(gè)決策節點(diǎn)處的藥物選擇展開(kāi)分析討論。

　　節點(diǎn)（1）：患者是否符合PTSD的DSM－IV診斷標準？

　　首先，要明確患者是否是PTSD，同時(shí)應當記錄其重要的伴發(fā)癥狀和共病，藥物的選擇要考慮到各種伴隨因素的影響，如物質(zhì)濫用、抑郁、雙相、分離癥狀、憤怒、沖動(dòng)行為、精神病和妊娠等。

　　節點(diǎn)（2）：是否有睡眠紊亂？

　　越來(lái)越多的證據提示睡眠損害是PTSD的核心癥狀、是患者應激與功能失調的主要根源，研究也發(fā)現睡眠剝奪會(huì )惡化PTSD核心癥狀，而睡眠改善后這些癥狀也會(huì )好轉。許多因素都可以導致PTSD入睡困難，SSRIs有時(shí)也會(huì )加重睡眠紊亂。腦內NE活動(dòng)亢進(jìn)被認為是PTSD睡眠紊亂的重要生化機制，α－1受體拮抗劑哌唑嗪則能有效改善PTSD睡眠紊亂，對PTSD療效也優(yōu)于通常認為有效的SSRIs和SNRIs。

　　故本文認為，應首先評估和治療睡眠紊亂，而且睡眠評估應當貫穿整個(gè)治療進(jìn)程，只要有睡眠問(wèn)題，療效又不滿(mǎn)意，就應當進(jìn)行睡眠再評估。

　　節點(diǎn)（2a）：若患者有噩夢(mèng)或易醒，建議哌唑嗪作為一線(xiàn)用藥。

　　Murray等推測α受體拮抗劑對PTSD警覺(jué)增強癥狀有效。其中哌唑嗪在理論上最有可能起作用，因為它是目前能通過(guò)血腦屏障的唯一商用α－1受體拮抗劑。試驗也證明了這一點(diǎn)，哌唑嗪確實(shí)能顯著(zhù)改善PTSD噩夢(mèng)和睡眠質(zhì)量，對PTSD一般癥狀也有效，哌唑嗪在試驗中表現出良好的耐受性，其劑量緩慢滴定的用藥方法也值得臨床用藥參考。此外，哌唑嗪可以單一用藥長(cháng)期維持治療PTSD。至于其他α－1受體拮抗劑也有報道，但尚無(wú)法得出結論。

　　盡管哌唑嗪的PTSD療效證據并非十分充分，其用法劑量也尚待明確，但若患者睡眠紊亂突出，我們仍建議首選哌唑嗪。原因有三：①哌唑嗪的改善睡眠的療效突出，其研究效應值接近1，遠優(yōu)于包括SSRIs在內的所有其他藥物；②睡眠紊亂是PTSD的核心病理因素，不處理會(huì )增加醫療風(fēng)險。③哌唑嗪的性功能影響和脫落率明顯低于SSRIs。當然哌唑嗪的PTSD全癥狀譜療效仍需更多研究支持，但就目前而言，作為PTSD一線(xiàn)用藥其研究證據已足夠。

　　若哌唑嗪無(wú)效，或噩夢(mèng)/易醒改善了而仍有入睡困難，或有干擾因素影響療效，推薦根據具體情況加用或直接換用小劑量曲唑酮。

　　近年來(lái)被譽(yù)為“理想催眠劑”的曲唑酮可能是通過(guò)5－HT2a、α－1、H1三種受體的途徑發(fā)揮催眠作用的，它半衰期短、成癮風(fēng)險低，對PTSD入睡困難有一定療效，其催眠效果與唑吡坦相當而副作用更少。曲唑酮起始劑量通常為50mg/睡前，若鎮靜太強可減至25mg，用于改善睡眠的劑量范圍是12.5－300mg。

　　應用曲唑酮要注意其陰莖異常勃起反應，尤其與昔多芬（偉哥）等磷酸二酯酶抑制劑合用時(shí)，要格外小心。曲唑酮與哌唑嗪合用要當心低血壓風(fēng)險。

　　節點(diǎn)（2b）：若患者僅是單純的入睡困難，推薦曲唑酮治療。

　　哌唑嗪無(wú)鎮靜作用不適合于單純的入睡困難，此時(shí)推薦使用曲唑酮。此外，曲唑酮能有效改善SSRIs引起的失眠和噩夢(mèng)，故對PTSD治療藥物（如SSRIs）起效前的失眠和用藥后無(wú)改善的及復現的失眠/噩夢(mèng)推薦合并使用曲唑酮。

　　其他催眠藥物？

　　若哌唑嗪和曲唑酮無(wú)效或不能耐受，可考慮其他催眠藥物，但有關(guān)研究證據不多，在此予以簡(jiǎn)要評價(jià)：

　　①三環(huán)類(lèi)（TCA）治療PTSD顯然安全風(fēng)險過(guò)高，但有證據顯示小劑量多慮平對失眠有效，2010年美國FDA已批準它用作催眠藥，然而其機制可能與H1受體阻滯有關(guān)，易耐受不宜長(cháng)期應用。

　　②苯二氮類(lèi)（BZs）是PTSD失眠的臨床常用藥，但研究提示BZs對PTSD核心癥狀可能無(wú)效且會(huì )增加濫用風(fēng)險。臨床應用BZs似乎見(jiàn)效快，但無(wú)法排除其安慰劑效應，本指南不贊同臨床習慣用法，建議若明確無(wú)濫用史可使用BZs，否則應先予小劑量BZs試驗，再決定用否。

　　（小編：根據《2013WHO創(chuàng )傷后心理疾病治療指南》，BZs被認為不宜在創(chuàng )傷事件后1月內用于緩解急性應激癥狀及睡眠問(wèn)題。）

　　③喹硫平也被廣泛用于PTSD睡眠治療，但風(fēng)險不容忽視，其體重增加作用與劑量無(wú)關(guān)，耐受性差于哌唑嗪，不宜作為PTSD失眠一線(xiàn)用藥。

　　④其他藥物證據太少，不宜作為首選。

　　節點(diǎn)（3）：有無(wú)嘗試一種SSRIs藥物？

　　若患者無(wú)睡眠問(wèn)題、或不能耐受哌唑嗪和曲唑酮、或經(jīng)節點(diǎn)（2）后PTSD癥狀殘留明顯，建議嘗試SSRIs。SSRIs放于此處而非流程頂端的原因是：其PTSD療效證據微弱，對PTSD失眠無(wú)效甚或加重失眠，有令人無(wú)法耐受的性功能副作用。

　　近期有幾篇關(guān)于SSRIs的PTSD療效的綜述頗為人關(guān)注，在此簡(jiǎn)要回顧：

　　1）Stein在他的綜述中提出多數SSRIs研究都存在缺陷，如樣本太小、效應值過(guò)低、觀(guān)察期過(guò)短，脫落率太高、人群抽樣偏倚等，導致證據說(shuō)服力不足。

　　2）美國國家科學(xué)院醫學(xué)研究所分析了1991～2007間的14項SSRIs治療PTSD研究數據，最終得出結論“SSRIs治療PTSD的療效證據不足”。

　　3）英國衛計委國家臨床高標準研究所（NICE）對西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、阿米替林、溴法羅明、丙咪嗪、米氮平、奧氮平、苯乙肼、利培酮和文拉法辛等的PTSD療效研究數據（包含制藥商未公開(kāi)的數據）進(jìn)行了Meta分析7，結論認為SSRIs的PTSD實(shí)際療效可能遠低于通常的評價(jià)，NICE的研究以藥物組相對安慰劑組經(jīng)治療后減分≥0.5個(gè)標準差為“有臨床意義”療效、減分≥0.8個(gè)標準差為“有顯著(zhù)臨床意義”療效作為標準，結果所有SSRIs均未達到“有臨床意義的”療效水平，即SSRIs治療PTSD不具有臨床意義的療效。其中NICE納入四項有關(guān)帕羅西汀的RCT療效研究，其中兩項認為帕羅西汀能有效改善PTSD特征癥狀群，NICE分析認為帕羅西汀的療效接近“有臨床意義”水平，但未發(fā)表的研究顯示帕羅西汀在12周后的維持治療中類(lèi)似于安慰劑。NICE納入的四項舍曲林大樣本RCT結論相互矛盾，其中一項陰性結果的研究被制藥商扣押了近10年才被迫發(fā)表，另一項則未獲發(fā)表，NICE認為舍曲林對PTSD可能無(wú)效或“無(wú)法定論”，但美國已批準舍曲林用于PTSD治療而英國僅限于治療女性。NICE分析了氟西汀療效研究認為“尚不足以得出結論”。西酞普蘭獲得了一項RCT和幾項小樣本開(kāi)放性研究的部分支持，其療效尚未定論。

　　SSRIs替代藥物

　　若患者因性功能副作用無(wú)法耐受SSRIs，可用安非他酮、米氮平或喹硫平替代。安非他酮的PTSD療效尚需進(jìn)一步研究；米氮平雖有體重增加影響，但多項研究結果均顯示它有良好耐受性且對PTSD有效，還可作為維持治療；喹硫平的支持證據不多，但不少醫生仍首選喹硫平單一治療PTSD，故喹硫平也可作為一種SSRIs替代選擇，但要注意副作用。

　　節點(diǎn)（3）小結

　　FDA批準用于PTSD的SSRIs只有舍曲林和帕羅西汀，其中帕羅西汀支持證據較多，但其性功能障礙等副作用也較多，且其妊娠風(fēng)險為D級，而舍曲林盡管證據不足，但副作用少。也可選擇西酞普蘭，它是副作用最少的SSRIs，但要警惕延長(cháng)QTc風(fēng)險，日劑量不宜超過(guò)40mg。充分的SSRIs治療需要4至6周時(shí)間，故已部分起效且正在好轉的患者應繼續觀(guān)察，在到達療效平臺2、3周后可加大劑量或調整治療方案（見(jiàn)節點(diǎn)4），若確信療效不足，可擴大化治療（見(jiàn)節點(diǎn)3a和5a），但應謹慎對SSRIs療效的過(guò)高預期，應警惕增加藥品引起的“擴大化”安慰劑效應、副作用累加、藥物相互作用風(fēng)險、治療復雜化帶來(lái)的依從性下降和醫療費用增加問(wèn)題。

　　節點(diǎn)（3a）：患者是否伴有PTSD相關(guān)的精神病癥狀？

　　PTSD的精神病癥狀并不少見(jiàn)。伴精神病癥狀的PTSD可看作一個(gè)PTSD亞型，宜盡早擴大化治療，建議選用非典型抗精神病藥。

　　研究證據更傾向于首選利培酮，喹硫平和奧氮平也可作為擴大治療的備選。若抗精神病藥治療效果明顯，應視SSRIs的療效斟酌繼續SSRIs治療的必要性。

　　節點(diǎn)（4）：有無(wú)曾嘗試應用第二種SSRIs、SNRIs或者米氮平？

　　若患者不伴精神病癥狀，對SSRIs無(wú)反應，可嘗試另一種SSRIs、米氮平或SNRI（文拉法辛）。

　　一度被認為對PTSD無(wú)效的文拉法辛后來(lái)得到了兩項大樣本RCT試驗的部分支持。文拉法辛對PTSD警覺(jué)性增高癥狀和睡眠紊亂無(wú)效，而其心血管風(fēng)險則可能會(huì )影響易感患者，故文拉法辛只適宜作為PTSD的二線(xiàn)藥物。

　　節點(diǎn)（5）：有無(wú)嘗試下列藥物作為第三種藥物：SSRIs、SNRIs、米氮平或萘法唑酮？

　　若病情在節點(diǎn)4仍無(wú)好轉，應做第三次嘗試，此處萘法唑酮可作備選。萘法唑酮有罕見(jiàn)的肝臟毒性風(fēng)險，但它無(wú)體重增加和性功能副作用，鎮靜作用弱于曲唑酮，除其肝毒性風(fēng)險，萘法唑酮是一種相當不錯的選擇。

　　節點(diǎn)（5a）：若仍無(wú)反應或部分反應，考慮擴大治療或嘗試更多的單一治療。

　　若患者對此前的干預均無(wú)反應，或療效不滿(mǎn)意，可依據殘留癥狀加用以下藥物擴大治療：情感穩定劑（加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硫加賓、托吡酯和丙戊酸鹽），抗精神病藥（阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮），抗腎上腺素能制劑（α－1受體拮抗劑、α－2受體阻斷劑、β受體阻斷劑）和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）。

　　這些藥的療效證據參差不齊。應遵循少合并用藥的一般原則，嚴格評估療效，排除非特異反應和環(huán)境效應的影響，否則應換藥而非擴大治療。不過(guò)，也應意識到，PTSD的不同癥狀可能對藥物有不同反應，聯(lián)用或優(yōu)于單藥治療。

　　抗驚厥藥：有證據顯示托吡酯對PTSD有效，拉莫三嗪有希望能改善PTSD，而丙戊酸鹽無(wú)論單用還是合用對PTSD的療效仍不明確，左乙拉西坦和硫加賓則證據不足。

　　抗精神病藥：研究證據傾向于支持利培酮，RCT試驗顯示利培酮或能輔助改善PTSD闖入和高警覺(jué)癥狀而對回避癥狀無(wú)效，但其療效效應值不大。喹硫平也獲得了部分研究支持，但其PTSD的輔助療效尚不能定論。阿立哌唑的療效證據力微弱，奧氮平和齊拉西酮則證據不足。應用非典型抗精神病藥一定慎重，尤其注意體重增加、代謝綜合征和心源性死亡風(fēng)險，代謝綜合征者應用抗精神病藥其猝死風(fēng)險將翻倍，且呈劑量相關(guān)性，機制可能與QTc延長(cháng)有關(guān)，故應“盡可能少地”應用療效證據不足的抗精神病藥，如有更安全的同效替代藥，應使用替代藥而不用抗精神病藥。

　　中樞NE調節藥物：α－1受體拮抗劑哌唑嗪的PTSD療效是肯定的，前文已討論。α－2受體激動(dòng)劑中可樂(lè )定對PTSD尤其警覺(jué)癥狀的療效獲得一些研究的支持，胍法辛則沒(méi)有肯定的證據。β受體拮抗劑能否用于PTSD尚待觀(guān)察。單胺氧化酶抑制劑：苯乙肼的PTSD療效證據不足，溴法羅明尚未見(jiàn)到支持證據。

　　與其他PTSD藥物治療指南的比較

　　本文有諸多不同于其他指南之處：本指南1999年版本推薦首選曲唑酮治療睡眠、小劑量多慮平為二線(xiàn)用藥，強調在抗抑郁藥介入前首先解決睡眠問(wèn)題；NICE指南則推薦帕羅西汀和米氮平為一線(xiàn)用藥，不鼓勵用舍曲林；國際精神藥理學(xué)指南（2005）和APA實(shí)踐指南（2004）［主張SSRIs為一線(xiàn)治療，但APA《指南瞭望》（2009）曾提及“不推薦SSRIs治療戰爭PTSD”，認為哌唑嗪是最有希望的PTSD治療藥物。美國國家科學(xué)院（2008）認為回顧的藥物皆“不足以確定療效”而未做推薦。