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    10月31日《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表了一項新的研究成果：科學(xué)家們通過(guò)對來(lái)自死亡大腦或是培養物衍生的單個(gè)人類(lèi)神經(jīng)元進(jìn)行基因組分析，揭示出存在相當程度的DNA拷貝數變異。這些遺傳差異有可能影響了腦細胞功能，甚至可能塑造了我們的人格、學(xué)習能力，影響了對一些神經(jīng)系統疾病的易感性。
 

    斯克里普斯研究所分子和細胞神經(jīng)科學(xué)教授JeroldChun（未參與該研究）說(shuō)：“這是一篇令人感到興奮的研究論文。它更仔細地觀(guān)測了神經(jīng)元的單細胞基因組……確定了存在于神經(jīng)元之間另一個(gè)層次的基因組嵌合（mosaic）變化。”

    Chun稱(chēng)，在神經(jīng)元中非整倍體（染色體數目改變）、逆轉錄轉座事件（可將自身插入整個(gè)基因組中去的短DNA元件復制）以及改變DNA的酶表達，這些遺傳變化在大腦中尤其豐富。
新研究的主要作者之一、弗吉尼亞大學(xué)生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)教授IraHall，非常有興趣想知道DNA拷貝數變異是否也普遍存在于腦細胞中。“一個(gè)長(cháng)期存在的假說(shuō)認為，考慮到大腦中的細胞類(lèi)型存在極大的多樣性，有可能存在一些遺傳機制……生成了這一多樣性，”Hall說(shuō)。

    但是10年來(lái)，Hall的問(wèn)題一直未得到解答。他說(shuō)：“早期達不到這樣的技術(shù)。問(wèn)題在于，如果有人對一種特定的組織進(jìn)行DNA測序，讀出的是一個(gè)大細胞群所有基因組的平均值。因此即使這些細胞之間存在大量的變異，你也看不到它。很明顯，我們必須找到一種方法來(lái)檢測單細胞。”

    多虧冷泉港實(shí)驗室的科學(xué)家和同事們近期設計出了一種單細胞測序技術(shù)，使得Hall如愿以?xún)敚麑?lái)自三名個(gè)體死后大腦的110個(gè)神經(jīng)元進(jìn)行了單細胞基因組測序。他發(fā)現引人注目的、41%的細胞包含一個(gè)或多個(gè)拷貝數變異。其中大多數是亞染色體（sub-chromosomal）改變，或是缺失或是復制。

    他和同事們還發(fā)現，在人類(lèi)iPSCs培養物衍生的神經(jīng)元中存在相似的拷貝數變異。論文的合著(zhù)者、Salk生物研究所的FredGage和同事們，采用近期開(kāi)發(fā)的一種基于單細胞微陣列的策略研究了40個(gè)iPSC衍生的神經(jīng)元，發(fā)現其中13個(gè)細胞的基因組具有獨特的改變。

    有趣的是，由同一iPS細胞系衍生的神經(jīng)祖細胞并沒(méi)有顯示出這樣豐富的多樣性。這表明神經(jīng)元中的這種遺傳變異僅出現于分化較晚期。并且這種變異是在一個(gè)很短的時(shí)間形成——從神經(jīng)祖細胞分化為神經(jīng)元只需7周。并且，這些結果表明了在成人死后大腦中看到的遺傳變異不太可能純粹是衰老的一種副效應。

    Chun說(shuō)：“這確切地表明了一些改變發(fā)生得極早，而它們將在你的一生中存在，因此它們有可能與塑造腦功能更加密切相關(guān)。而盡管有可能這樣的遺傳變異也存在于一些其他的組織中，但它或許就沒(méi)有這樣的終身效應。”

    Chun說(shuō)，這些在大腦中觀(guān)察到的遺傳多樣性有可能影響了行為、智力以及對神經(jīng)精神疾病的易感性。他認為，至少其中一些改變一定具有功能影響。

    MD安德森癌癥中心教授NicholasNavin認為，解答這些問(wèn)題的關(guān)鍵就是要調查這些拷貝數變異是否轉換為了基因表達改變。Navin的研究小組開(kāi)發(fā)了這一單細胞測序技術(shù)，但沒(méi)有參與該研究。“我認為未來(lái)的研究工作最好是獲得轉錄組和基因組拷貝數概況，看看這樣的多樣性如何影響了表達水平。現在的技術(shù)已經(jīng)允許在單細胞水平上進(jìn)行這樣的雙重分析。”