幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

對中樞神經(jīng)系統(central nervous system ，CNS)感染的治療要求抗菌藥物能夠通過(guò)血腦屏障(blood-brain barrier BBB)，并使CNS中的藥物濃度達到足以根除感染病原體的水平。

CNS感染一直都是神經(jīng)科面臨的一大難題，尤其在圍手術(shù)期，患者一旦發(fā)生感染，將嚴重影響臨床療效與預后，甚至危及生命。雖然抗菌藥物廣泛應用于CNS感染的治療與預防，但由于BBB的存在，部分抗菌藥物難以有效通過(guò)BBB進(jìn)入CNS，達到有效抗菌濃度，從而影響抗感染效果。通過(guò)對抗菌藥物透過(guò)BBB的研究，為CNS感染的治療與預防提供重要的理論依據和用藥指導，現綜述如下。

1.CNS感染的病理生理學(xué)病原體通過(guò)兩種主要機制進(jìn)入CNS:血液或直接接種(如創(chuàng )傷、分流)。BBB是防御病原體的主要手段，其主要功能是調節CNS的底物進(jìn)入和維持體內平衡。血腦屏障的內皮細胞形成緊密連接，阻止外來(lái)物(如細菌或某些藥物)被動(dòng)擴散到腦實(shí)質(zhì)。對于能夠穿透BBB的病原體，低補體水平和有限的宿主防御允許CNS血腦屏障的入侵和傳播。最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統感染類(lèi)型包括腦膜炎、腦膿腫、腦炎和腦室炎。每一種感染都與特定的生物體有關(guān)，在制定治療方案時(shí)必須要個(gè)體化治療。

2.BBB與CNS疾病的治療BBB是由腦內的血管內皮細胞通過(guò)各種連接蛋白彼此緊密相連，并與周細胞和星形膠質(zhì)細胞相互作用形成的特殊的細胞屏障系統，用于保證大腦的能量供給和微環(huán)境的穩定。血腦屏障的存在對于CNS疾病的診斷與治療是一把雙刃劍。一方面，BBB嚴格限制血液中的神經(jīng)毒性物質(zhì)、炎癥因子、免疫細胞等進(jìn)入CNS，并將CNS 中的代謝產(chǎn)物和神經(jīng)毒性物質(zhì)排出腦外；另一方面，BBB也成為治療藥物到達腦脊液與腦組織的天然屏障，給中樞神經(jīng)系統疾病的治療帶來(lái)重大挑戰。

3.影響藥物透過(guò)BBB的因素盡管BBB是對抗CNS感染的最大防御之一，但它也阻礙了中樞神經(jīng)系統的治療。為了使治療有效，抗菌素必須能夠達到并維持符合PD活性標準的腦脊液濃度。藥物透過(guò)BBB受多種因素的影響：

①藥物的理化性質(zhì)：藥物的分子量、脂溶性、電離程度。一般來(lái)說(shuō)，藥物的分子量越小、脂溶性越高、血漿中電離程度越小的藥物，更容易透過(guò)血腦屏障。

②藥物的血漿蛋白結合率：藥物與血漿蛋白結合率越低，其透過(guò)BBB的能力就越高。

③盡管BBB是對抗CNS感染的最大防御之一，但它也阻礙了中樞神經(jīng)系統的治療。為了使治療有效，抗菌素必須能夠達到并維持符合PD活性標準的腦脊液濃度。藥物透過(guò)BBB受多種因素的影響：①藥物的理化性質(zhì)：藥物的分子量、脂溶性、電離程度。一般來(lái)說(shuō)，藥物的分子量越小、脂溶性越高、血漿中電離程度越小的藥物，更容易透過(guò)血腦屏障。②藥物的血漿蛋白結合率：藥物與血漿蛋白結合率越低，其透過(guò)BBB的能力就越高。③血漿- 腦脊液pH梯度：當腦膜發(fā)生炎癥時(shí)，腦脊液的pH 值下降，使血漿- 腦脊液pH 梯度增加，從而增加藥物的通透率。

④腦脊液的蛋白質(zhì)濃度：當腦膜發(fā)生炎癥時(shí)，腦脊液中的蛋白質(zhì)濃度升高，導致游離藥物濃度降低，削弱其透過(guò)BBB的能力。

⑤腦脊液與血液間的滲透壓：改變腦組織與血液間的滲透壓，可以瞬時(shí)改變腦血管內皮細胞連接蛋白的分布，增大其血腦屏障通透性。

⑥內向載體親和力：血腦屏障上存在一些藥物的相互作用、局部腦血流量、藥物運載體、給藥方式等都會(huì )影響藥物透過(guò)BBB。

4.CNS感染病原菌分布與耐藥現狀有研究發(fā)現CNS感染病原菌分布有以下特點(diǎn)：①以革蘭陽(yáng)性球菌（70%）為主，其中又以凝固酶陰性葡萄球菌（62.1%，表皮葡萄球菌在其中占第一位，為25.2%）為主，其次為金黃色葡萄球菌（9.4%）、腸球菌屬（2.8%）。②革蘭陰性桿菌僅占約25.2%，其中以不動(dòng)桿菌屬（6.9%）及腸桿菌屬（5.0%）為主，銅綠假單胞菌、大腸桿菌及肺炎克雷伯菌分別各占約2%。CNS病原菌耐藥現狀：中樞神經(jīng)系統感染病原菌耐藥情況嚴重，革蘭陽(yáng)性菌中，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對甲氧西林耐藥率分別高達68％和93.3%，對常用抗菌藥物均高度耐藥，但對萬(wàn)古霉素、***拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性。革蘭陰性病原菌中腸桿菌科細菌產(chǎn)生超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）的比例高達75%，鮑曼不動(dòng)桿菌對多數臨床常用抗菌藥物的耐藥率均超過(guò)30%。

5.各類(lèi)抗菌藥透過(guò)BBB的能力

5.1　各類(lèi)抗菌藥透過(guò)BBB的能力4.1β內酰胺類(lèi)　β內酰胺類(lèi)藥物分子量約為400Da，血漿蛋白結合率為0~95%，pKa 值為2.75~4，呈弱酸性。此類(lèi)藥物的特點(diǎn)是對于敏感菌存在較高的抗菌活性、副作用發(fā)生率較低。此類(lèi)藥物在有炎癥腦脊液中的濃度高于無(wú)炎癥腦脊液。對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌及肺炎鏈球菌引起的腦膜炎應用青霉素類(lèi)藥物有很好的療效，但耐藥率也在逐年升高，故可以與β 內酰胺酶抑制劑聯(lián)用以增強其療效。在頭孢菌素類(lèi)藥物中，一代以及二代頭孢菌素的血腦通透性較低。一代頭孢菌素中頭孢唑林在有炎癥腦脊液中和無(wú)炎癥腦脊液中都無(wú)法測出藥物濃度。二代頭孢菌素中頭孢呋辛透過(guò)BBB的能力較好，是唯一一個(gè)可以達到最低抑菌濃度（MIC）的藥物。三代頭孢菌素中頭孢曲松BBB透過(guò)率為5%~15%。頭孢他啶難以透過(guò)正常的BBB，只有當腦膜受損時(shí)，BBB透過(guò)率才能達到17%~30%。四代頭孢菌素中頭孢吡肟可通過(guò)在頭孢菌素類(lèi)藥物中，一代以及二代頭孢菌素的血腦通透性較低。一代頭孢菌素中頭孢唑林在有炎癥腦脊液中和無(wú)炎癥腦脊液中都無(wú)法測出藥物濃度。二代頭孢菌素中頭孢呋辛透過(guò)BBB的能力較好，是唯一一個(gè)可以達到最低抑菌濃度（MIC）的藥物。三代頭孢菌素中頭孢曲松BBB透過(guò)率為5%~15%。頭孢他啶難以透過(guò)正常的BBB，只有當腦膜受損時(shí)，BBB透過(guò)率才能達到17%~30%]。四代頭孢菌素中頭孢吡肟可通過(guò)炎性BBB，在無(wú)炎癥時(shí)其BBB透過(guò)率為10%~15%。五代頭孢菌素中頭孢洛林酯在無(wú)炎癥時(shí)其BBB透過(guò)率為3%，有炎癥時(shí)可以達到14%~15%]。

5.2 氨基糖苷類(lèi)　氨基糖苷類(lèi)藥物分子量約為400Da，血漿蛋白結合率較低，具有親水性，BBB透過(guò)率很低，又因其具有耳、腎毒性，其劑量增加范圍小，很難在腦脊液中達到有效抗菌濃度，很少用于CNS感染的治療。

5.3 喹諾酮類(lèi)　喹諾酮類(lèi)藥物分子量約為300Da，血漿蛋白結合率較低（為20%~40%），中度親酯，在正常腦脊液和血漿中一般不解離。在腦膜無(wú)炎癥時(shí)，喹諾酮類(lèi)藥物的BBB過(guò)率遠高于β 內酰胺類(lèi)藥物，如左氧氟沙星可以高達71%。在腦膜出現炎癥時(shí)，喹諾酮類(lèi)藥物的BBB透過(guò)率可以超過(guò)70%]。但是，喹諾酮類(lèi)藥物存在明顯的神經(jīng)系統不良反應，發(fā)生率約為2.9%，因此喹諾酮類(lèi)藥物在CNS感染治療中應當慎用。

5.4 磺胺類(lèi)與乙胺嘧啶類(lèi)　磺胺類(lèi)與乙胺嘧啶類(lèi)分子量為170~300Da，血漿蛋白結合率較高，具有親脂性]，因此磺胺類(lèi)與乙胺嘧啶類(lèi)藥物具有較高的BBB透過(guò)率。研究表明，磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶在腦膜無(wú)炎癥的條件下，其BBB通透率分別為12% 和18%，炎癥條件下可以達到30% 和50%[29]。此類(lèi)藥物可以用于敏感菌（如李斯特菌、星狀諾卡菌等）、真菌和寄生蟲(chóng)（如南美芽生菌和弓形蟲(chóng)）導致的CNS感染的治療。這類(lèi)藥物并不常用，因為其具有較高的細菌耐藥性，有研究表明，凝固酶陰性葡萄球菌對磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶的耐藥性達到了74%。

5.5 糖肽類(lèi)　糖肽類(lèi)藥物分子量較高（1 400Da 以上），血漿蛋白結合率范圍為50％（萬(wàn)古霉素）至90％（***拉寧，具有親水性，因此糖肽類(lèi)的血腦透過(guò)率較低。萬(wàn)古霉素不能迅速穿過(guò)正常BBB進(jìn)入腦內，但在腦膜炎癥時(shí)，萬(wàn)古霉素BBB透過(guò)率可以成倍增加，達到有效抑菌濃度。因為萬(wàn)古霉素BBB透過(guò)率較低，因此如果致病菌對其他藥物敏感（如青霉素、頭孢菌素等）時(shí)，不推薦應用萬(wàn)古霉素。即使對其他藥物耐藥，應用萬(wàn)古霉素時(shí)也需要聯(lián)合其他藥物，不能單獨用藥。

5.6 大環(huán)內酯類(lèi)　大環(huán)內酯類(lèi)藥物分子量較高（約750Da），具有親脂性，可以抑制P- 糖蛋白，BBB透過(guò)率較低，抗菌效果不佳，在神經(jīng)外科中并不常用。

5.7 抗結核類(lèi)　一線(xiàn)的抗結核藥為異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、鏈霉素，這類(lèi)藥物治療效果好而副作用低。有研究表明，這些藥物的BBB透過(guò)率分別為85%、80%、25%、15%、15%，可以看出異煙肼和吡嗪酰胺BBB透過(guò)率很高，而乙胺丁醇、利福平、胺鏈霉素BBB透過(guò)率并不理想，但在急性期，炎癥可以導致此類(lèi)藥物BBB透過(guò)率增高，因此這些藥物仍可用于強化期抗結核治療。

6.小結根據抗菌藥物是否容易透過(guò)BBB，可將其分為三類(lèi)：

①較易透過(guò)BBB，如磺胺類(lèi)、利奈唑胺、硝唑類(lèi)、異煙肼、吡嗪酰胺、部分喹諾酮類(lèi)等；

②一般不易透過(guò)BBB，但能透過(guò)有炎癥的血腦屏障，如青霉素、頭孢呋辛、第三~五代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、克林霉素等；

③難以透過(guò)BBB，如多數第一、二代頭孢菌素類(lèi)、***拉寧、多數氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內酯類(lèi)、林可霉素等。根據抗菌藥物是否容易透過(guò)BBB，可將其分為三類(lèi)：

①較易透過(guò)BBB，如磺胺類(lèi)、利奈唑胺、硝唑類(lèi)、異煙肼、吡嗪酰胺、部分喹諾酮類(lèi)等；

②一般不易透過(guò)BBB，但能透過(guò)有炎癥的血腦屏障，如青霉素、頭孢呋辛、第三~五代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、克林霉素等；

③難以透過(guò)BBB，如多數第一、二代頭拉寧、多數氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內酯類(lèi)、林可霉素等。從有效透過(guò)BBB的角度來(lái)說(shuō)，理想的治療CNS感染的藥物應該具有分子量小、親脂性好、血漿蛋白結合率低、與內向載體親和力強等特點(diǎn)，當幾種藥物的抗菌譜、耐藥性、毒副作用等類(lèi)似時(shí)，應該選擇BBB透過(guò)率相對較高的藥物，以提高CNS感染的治療效果，減輕患者的經(jīng)濟負擔，促進(jìn)患者早日康復。

目前也有很多種增加抗菌藥物BBB透過(guò)率的方式，如選擇鞘內或腦室內給藥、使用冰片等具有芳香開(kāi)竅作用的中藥輔助給藥、使用化學(xué)制劑（如高滲溶液）或生物制劑（如血管活性物質(zhì)）增加BBB的通透性、使用靶向載體或其他藥物載體對抗菌藥物的劑型進(jìn)行改造以增加抗菌藥物的BBB透過(guò)率等。雖然這些方式都可以增加抗菌藥物BBB透過(guò)率，但是仍然需要對其安全性、有效性、經(jīng)濟性進(jìn)行多維度的評估，才能用于臨床CNS感染的治療。

參考文獻：1，Somand D, Meurer W. Central nervous system infections. Emerg Med Clin North Am.2009;27:89–100.

2，Ziai WC, L*** JJ 3rd. Update in the diagnosis and management of central nervous system infections. Neurol Clin. 2008;26:427–68.

3，Rubin LL, Staddon JM. The cell biology of the blood-brain barrier. Annu Rev Neurosci. 1999;22:11–28.

4，Overturf GD. Defining bacterial meningitis and other infections of the central nervous system. Pediatr Crit Care Med. 2005;6(Suppl.):S14–8.

5，Zhao Z，Nelson AR，Betsholtz C，et al.Establishment and Dysfunction of the Blood-Brain Barrier[J].Cell，2015，163（5）：1064-1078。

6，Obermeier B，Daneman R，Ransohoff RM.Development，maintenance and disruption of the blood-brain barrier[J].Nature Medicine，2013，19（12）：1584-1596。

7，Gaillard PJ，Appeldoorn CCM，Dorland R，et al.Pharmacokinetics，Brain Delivery，and Efficacy in B Pardridge WM.The blood-brain barrier： Bottleneck in brain drug development[J].Neurorx the Journal of the American Society for Experimental Neurotherapeutics，2005，2（1）：3-14。

8，Tellingen OV，Yetkin-Arik B，Gooijer MCD，et al.Overcoming the blood–brain tumor barrier for effective glioblastoma treatment[J].Drug Resistance Updates Reviews & Commentaries in Antimicrobial & Anticancer Chemotherapy，2015，19（10）：1-12 。

9，Marc-André Bellavance，Blanchette M，Fortin D.Recent Advances in Blood–Brain Barrier Disruption as a CNS Delivery Strategy[J].Aaps Journal，2008，10（1）：166-177。

10，Kemper EM，Boogerd W，Thuis I，et al.Modulation of the bloodbrain barrier in oncology： therapeutic opportunities for the treatment of brain tumours?[J].Cancer Treatment Reviews，2004，30（5）：415-423。

11.Spector R.Nature and consequences of mammalian brain and CSF efflux transporters： four decades of progress[J].Journal of Neurochemistry，2010，112（1）：13-23.

12.Agass J，Slack M.Diagnosis，treatment and prophylaxis of meningitis[J].Prescriber，2015，26（8）：21-23.

13.Klekner A，Ga'Spa'R A，Kardos S，et al.Cefazolin prophylaxis in neurosurgery monitored by capillary electrophoresis[J].Journal of Neurosurgical Anesthesiology，2003，15（3）：249-254 .

14.Navas L，King SM，Gold R.Initial therapy of bacterial meningitis with cefuroxime： Experience in 167 children[J].The Canadian Journal of Infectious Disease，1992，3（4）：162-166.

15.Buke AC，Cavusoglu C，Karasulu E，et al.Does dexamethasone affect ceftriaxone [corrected] penetration into cerebrospinal fluid in ** bacterial meningitis[J].International Journal of Antimicrobial Agents，2003，21（5）：452-456.

16.Lagacé-Wiens P，Walkty A，Karlowsky JA.Ceftazidimea avibactam：an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections[J].Core Evidence，2014，9：13-25.

17.Palacios FJJ，Mochón MC，Sánchez JCJ，et al.Validation of an HPLC Method for Determination ofKuriakose SS，Rabbat M，Gallagher JC.Ceftaroline CSFconcentrations in a patient with ventriculoperitoneal shunt-relatedmeningitis[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2015，70（3）：953-954.

18.Nau R，Scholz P，Sharifi S，et al.Netilmicin cerebrospinal fluid concentrations after an intravenous infusion of 400 mg in patients without meningeal inflammation[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1993，32（6）：893-896.

19.Bergogne-Bérézin E.Clinical role of protein binding of quinolones[J].Clinical Pharmacokinetics，2002，41（10）：741-750 .

20.Pea F，Ferrari E，Pavan F，et al.Levofloxacin Disposition over Time in Aqueous Humor of Patients Undergoing Cataract Surgery[J].Antimicrobial Agents & Chemotherapy，2005，49（6）：2554-2557.

21.Nau R，Seele J，Djukic M，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in central nervous system infections[J].Current Opinion in Infectious Diseases，2018,31（1）:57-59。

22.Scozzafava A，Owa T，Mastrolorenzo A，etal.Anticancer and antiviral sulfonamides[J].Current Medicinal Chemistry，2003，10（11）： 925-953. 23.Wang EE，Prober CG.Ventricular cerebrospinal fluid concentrations of trimethoprim-sulphamethoxazole [J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1983，11（4）：385-389.

24.Bailey EM，Rybak MJ，Kaatz GW.Comparative effect of protein binding on the killing activities of teicoplanin and vancomycin[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy，1991，35（6）：1089-1092.

25.Albanése J，Léone M，Bruguerolle B，et al.Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetics ofFromm MF.Importance of P-glycoprotein for drug disposition in humans[J].European Journal of Clinical Investigation，2015，33（Supple 2）：6-9.

26.Thwaites GE，Van TR，Schoeman J.Tuberculous meningitis： more questions，still too few answers[J].Lancet Neurology，2013，12（10）：999-1010。