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　　乳腺癌在歐美國家及我國部分大城市已占女性惡性腫瘤的首位，目前常用的治療方式包括手術(shù)、化療、放療、內分泌治療以及分子靶向治療等。伴隨著(zhù)免疫科學(xué)的發(fā)展，免疫治療成為乳腺癌治療研究的新領(lǐng)域。

　　一、乳腺癌疫苗概述

　　免疫治療分為被動(dòng)免疫和主動(dòng)免疫兩種。被動(dòng)免疫是指將對疾病有免疫力的供者的免疫應答產(chǎn)物或其人工制成物（抗體、免疫效應細胞、小分子免疫肽 等）應用于腫瘤患者，以發(fā)揮治療疾病的作用，其典型例子是單克隆抗體赫賽汀治療Her-2受體過(guò)表達乳腺癌的成功應用。由于被動(dòng)免疫持續時(shí)間短，容易發(fā)生 變態(tài)反應，對于癌癥的預防和治療，主動(dòng)免疫無(wú)疑具有更大的優(yōu)勢 。主動(dòng)免疫是指給免疫應答健全的機體輸入疫苗或免疫佐劑等抗原性制劑，激活或增強機體的免疫應答，使機體對抗原刺激產(chǎn)生特異性的、持久的免疫。乳腺癌的主 動(dòng)免疫治療主要通過(guò)疫苗的形式進(jìn)行，隨著(zhù)免疫學(xué)和醫學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌疫苗制備途徑和應用策略更加多樣化。制備途徑根據抗原呈遞方式的不同，大體分為四 類(lèi)。而疫苗的應用策略，則由最初的應用于晚期乳腺癌患者，擴展到現在的輔助治療和預防領(lǐng)域。本文就乳腺癌疫苗的現狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　二、現有乳腺癌疫苗實(shí)現途徑及實(shí)驗進(jìn)展

　　乳腺癌疫苗的實(shí)現需要具備兩個(gè)條件：一是要有合適、高效的抗原呈遞系統；二是要有足夠特異和高效的抗原。抗原呈遞目前主要通過(guò)樹(shù)突狀細胞、全腫瘤細胞、多肽相關(guān)抗原和病毒質(zhì)粒等四種方式進(jìn)行。

　　1.樹(shù)突狀細胞疫苗：樹(shù)突狀細胞是目前已知的最具潛力的抗原呈遞細胞，它廣泛存在于外周組織中，成熟的樹(shù)突細胞能夠將抗原分解為若干多肽片斷， 并將多肽片段呈遞給原始T細胞，產(chǎn)生CD4輔助T細胞和CD8T細胞介導的細胞免疫；同時(shí)樹(shù)突狀細胞還可以誘導體液免疫，激活NK細胞和NK.T細胞。樹(shù) 突狀細胞疫苗的構建首先需要從患者身體取得樹(shù)突狀細胞，在體外培養成熟并將其暴露于腫瘤抗原進(jìn)行識別，而后將識別腫瘤抗原后的樹(shù)突細胞注入患者體內，激活 免疫系統。目前在研樹(shù)突狀細胞疫苗有Her-2多位點(diǎn)自身免疫疫苗及P53疫苗，其I期臨床試驗均已經(jīng)結束，已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗階段。Her-2多位點(diǎn)自 身免疫疫苗是使樹(shù)突狀細胞識別Her-2多肽E75和E90片段抗原后制成疫苗，對紫杉醇、赫賽汀治療進(jìn)展的Her-2過(guò)表達轉移性乳腺癌進(jìn)行疫苗、諾維 本、赫賽汀的綜合治療，與無(wú)疫苗組進(jìn)行對比；另一個(gè)試驗使樹(shù)突狀細胞識別P53野生型基因的多肽片段抗原后制成疫苗，對P53陽(yáng)性、HLA-A2 、一線(xiàn)內分泌治療進(jìn)展的轉移性乳腺癌，進(jìn)行疫苗、依西美坦的綜合治療，與無(wú)疫苗組對比，殺傷含有突變P53基因的HLA-A2 的腫瘤細胞。需要指出的是，樹(shù)突細胞在體外經(jīng)過(guò)識別抗原后，應用于癌癥患者的免疫原性已經(jīng)被證實(shí)；但樹(shù)突細胞疫苗對生產(chǎn)條件要求較高，且目前關(guān)于其治療轉 移性實(shí)體癌的實(shí)驗效果不一。

　　2.多肽疫苗：多肽疫苗的構建相對簡(jiǎn)單，腫瘤相關(guān)抗原的多肽片段易于大量生產(chǎn)和純化，它們通過(guò)與抗原呈遞細胞（APC細胞）或T細胞結合來(lái)發(fā)揮 其免疫原性，誘導細胞免疫和體液免疫。人們通過(guò)增加氨基酸增大其分子量，或者免疫佐劑同時(shí)應用來(lái)提高其免疫原性。粒細胞-巨噬細胞克隆刺激因子（GM- CSF）可促進(jìn)抗原呈遞并增強疫苗誘導的T細胞效應，因此可以加強疫苗的療效。目前的疫苗試驗多集中在Her-2相關(guān)多肽疫苗方面 ，一項Ⅱ期研究以Her-2相關(guān)抗原多肽GP2和AE37作為疫苗，應用于經(jīng)標準治療后未復發(fā)的高危患者，對比疫苗、GM.CSF組和單獨GM-CSF組 的療效。另一項Ⅱ期研究為針對ⅢB／1IIC無(wú)轉移或Ⅳ期僅有穩定骨轉移的Her-2陽(yáng)性患者的Her-2細胞內段抗原（intracelhlar domain，ICD）的多肽疫苗。Disis等證實(shí)在該研究的I期研究中，11例患者全部產(chǎn)生了針對接種多肽疫苗的T細胞反應，且其中7例產(chǎn)生了接種多 肽疫苗以外Her-2位點(diǎn)的T細胞反應。經(jīng)過(guò)5年的觀(guān)察，證實(shí)了免疫持續存在。同時(shí)Disis也證明了此疫苗與赫賽汀同時(shí)應用的安全性。

　　3.全腫瘤細胞疫苗：自身全腫瘤細胞疫苗3.全腫瘤細胞疫苗：自身全腫瘤細胞疫苗是最早的疫苗制備途徑，它擁有腫瘤的全部抗原，理論上可以產(chǎn)生 多克隆的免疫反應，且對腫瘤患者個(gè)體具有針對性。全腫瘤細胞通過(guò)患者自體腫瘤細胞分離或者由已知同種異體細胞系來(lái)獲得，自體全腫瘤細胞具有針對單個(gè)患者的 特異性，同種異體細胞則針對乳腺癌細胞的共表達部分 。目前有一項Ⅱ期臨床試驗是針對Her-2陽(yáng)性的腋下淋巴結或晚期乳腺癌，使用赫賽汀、環(huán)磷酰胺、GM.CSF分泌型全細胞疫苗組合，與無(wú)疫苗組對比；另 一試驗為Her-2陰性晚期乳癌，使用赫賽汀、環(huán)磷酰胺、GM.CSF分泌型全細胞疫苗組合，與無(wú)赫賽汀組對比。雖然全腫瘤細胞能夠提供大量的腫瘤細胞表 面的特異性抗原，但大量自體腫瘤細胞的獲取、對眾多抗原中特定抗原的免疫原性無(wú)有效的評估方法是其不足。由于全細胞疫苗表面存在大量正常細胞抗原，可能導 致免疫耐受，并使腫瘤特異抗原的識別效率降低，需要使用免疫佐劑。

　　4.病毒載體疫苗：通過(guò)病毒的基因轉導功能和免疫原性，可以制備病毒載體型疫苗。帶有特定抗原基因片段的病毒載體疫苗進(jìn)入人體后，可以感染抗原 呈遞細胞（APC細胞）并使其表達病毒載體疫苗中抗原基因編碼的腫瘤相關(guān)抗原肽段，從而激活CD4輔助T細胞和CD8T細胞，誘導特異的細胞和體液免疫反 應。病毒載體疫苗的使用依賴(lài)于基因重組技術(shù)的大量應用。

　　三、乳腺癌疫苗的應用領(lǐng)域及策略變化

　　基于主動(dòng)免疫理論的疫苗治療首先應用于轉移性乳腺癌患者，但仍需要三期臨床試驗來(lái)證明其臨床顯著(zhù)有效性。有學(xué)者指出疫苗治療的研發(fā)重復了抗癌藥 物研發(fā)的老路，即先對晚期轉移患者進(jìn)行試驗，再向早期患者推廣。實(shí)際上，由于晚期轉移患者腫瘤轉移廣泛及腫瘤負荷增大，以及既往多種化療藥物的應用，均可 能導致腫瘤微環(huán)境的改變，免疫功能紊亂，以及腫瘤細胞免疫性抑制因子增加，最后導致療效不佳。由于轉移性乳腺癌的這些特點(diǎn)的影響，目前部分疫苗應用于開(kāi)始 轉移到腫瘤微環(huán)境改變較小和免疫抑制影響較小的“腫瘤最初狀態(tài)”人群，即對病灶小、復發(fā)風(fēng)險高的輔助治療人群進(jìn)行免疫，發(fā)揮疫苗的預防功能而防止腫瘤的復 發(fā)。

　　四、問(wèn)題與展望

　　醫學(xué)和免疫學(xué)的快速進(jìn)展，為腫瘤治療提供了新的視角和途徑。免疫治療中的一些問(wèn)題，如高效腫瘤抗原的尋找和篩選，弱免疫原性抗原的療效提升，免疫佐劑和調節劑的使用，化療、內分泌治療等多種藥物治療手段綜合運用等，均有待進(jìn)一步探索。

　　2010年FDA批準了sipuleucel-T疫苗用于治療無(wú)癥狀或微癥狀的轉移性激素耐藥性前列腺癌，這是目前惟一上市的真正意義的腫瘤疫 苗，同時(shí)轉移性惡性黑色素瘤、濾泡型淋巴瘤疫苗的三期臨床試驗也取得了顯著(zhù)療效。盡早地開(kāi)發(fā)出廉價(jià)、安全、高效、實(shí)用的乳腺癌疫苗，造福廣大乳腺癌患者， 是科研工作者的責任和努力方向。