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    尿路上皮癌是對化療中度敏感的腫瘤，對其有效的化療藥物涵蓋了化療藥的各個(gè)種類(lèi)，包括鉑類(lèi)（順鉑、卡鉑）、烷化劑（環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺）、抗代謝藥物（吉西他濱、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）、抗生素類(lèi)（多柔比星、表柔比星）、紫杉類(lèi)（紫杉醇和多西他賽）和長(cháng)春堿類(lèi)。

    20世紀80年代，順鉑單藥成為轉移性尿路上皮癌最早的標準方案。之后經(jīng)過(guò)大量臨床研究，以順鉑為基礎的聯(lián)合化療方案逐漸成為一線(xiàn)標準方案。聯(lián) 合化療方案的客觀(guān)有效率為50％～70％，腫瘤完全緩解率為10%～20％，5年生存率為15%。鑒于聯(lián)合化療療效良好，部分患者重獲手術(shù)機會(huì )或者得以長(cháng) 期生存，因此，臨床上又開(kāi)展了新輔助化療和輔助化療的研究，并得到了一些有意義的結果。

    目前，尿路上皮癌內科治療也和其他實(shí)體腫瘤一樣，朝著(zhù)個(gè)體化治療的方向邁進(jìn)。當然，在這些前進(jìn)和努力的過(guò)程中不免遇見(jiàn)很多問(wèn)題。現將尿路上皮癌 內科治療的現狀、進(jìn)展和存在的問(wèn)題作一綜述。由于80％以上的尿路上皮癌發(fā)生在膀胱，本文所提及的研究多數是以膀胱尿路上皮癌為主要對象。

    一、轉移性尿路上皮癌的全身化療

    1.一線(xiàn)化療方案

    目前標準的一線(xiàn)化療方案仍是以順鉑為基礎的MVAC方案（甲氨蝶呤＋長(cháng)春新堿＋多柔比星＋順鉑）和GC方案（吉西他濱＋順鉑）。

       2.以順鉑為基礎的聯(lián)合化療方案

    迄今為止，MVAC方案仍是所有含順鉑方案中療效最好的，但毒副反應也相當大，治療相關(guān)性死亡率高達3%。

    大規模Ⅲ期研究結果顯示，GC方案的療效與MVAC相當，兩組中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期分別為7.7個(gè)月和8.3個(gè)月，中位總生存（OS）期 分別為14.0個(gè)月和15.2個(gè)月，5年P(guān)FS率分別為9.8%和11.3%，5年OS率分別為13.0%和15.3%。盡管數值上GC方案略遜于 MVAC方案，但統計學(xué)上并沒(méi)有差異。由于GC方案毒副反應較輕，使用安全方便，因此現在臨床上應用更為廣泛。

    3.紫杉類(lèi)藥物

    紫杉類(lèi)藥物聯(lián)合順鉑治療尿路上皮癌的有效率大約也在50%左右，但這僅是Ⅱ期研究結果。唯一一項Ⅲ期研究對比DC方案（多西他賽＋順鉑）和MVAC方案，得出了陰性結果。不論是有效率、PFS還是OS，DC方案均不如MVAC方案，且具有顯著(zhù)差異。

    2012年2月發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）的EORTC S30987研究，是近年尿路上皮癌領(lǐng)域最大型的臨床研 究，對比了紫杉醇聯(lián)合改良GC方案（PCG方案）與標準GC方案一線(xiàn)化療療效。PCG組有效率顯著(zhù)優(yōu)于GC組（55.5%對 43.6%，P=0.0031）；OS也較GC組延長(cháng)了3.1個(gè)月（15.8個(gè)月對12.7個(gè)月），但沒(méi)有顯著(zhù)差異。因此，紫杉類(lèi)藥物目前還未被批準用于 尿路上皮癌的一線(xiàn)化療。

    4.靶向治療

    靶向治療雖還未獲準用于尿路上皮癌的治療，卻已彰顯了不凡的療效。小型Ⅱ期研究中貝伐珠單抗聯(lián)合GC方案一線(xiàn)治療尿路上皮癌，完全緩解率達21%，部分緩解率51%，穩定率16%，OS達20.4個(gè)月。目前正在進(jìn)行相關(guān)的Ⅲ期研究，將來(lái)靶向治療很有希望進(jìn)入一線(xiàn)陣營(yíng)。

    二、二線(xiàn)化療方案

    尿路上皮癌一線(xiàn)化療失敗后，尚沒(méi)有標準的二線(xiàn)方案。可以從上文提及的有效藥物中選擇其他未用于一線(xiàn)的藥物進(jìn)行二線(xiàn)化療。

    就單藥而言，吉西他濱用于二線(xiàn)治療療效最好，有效率在25%左右，PFS為3~4個(gè)月。因此，如果一線(xiàn)化療沒(méi)有使用過(guò)吉西他濱，二線(xiàn)治療可以?xún)?yōu)先考慮。

    普通紫杉醇或多西他賽單藥二線(xiàn)化療的有效率不超過(guò)15%，PFS為2~3個(gè)月。不過(guò)近期一種新型紫杉醇類(lèi)藥物，白蛋白包裹納米紫杉醇，顯示出良 好的療效。2011年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，一項Ⅱ期研究結果顯示，其單藥二線(xiàn)治療轉移性尿路上皮癌，客觀(guān)有效率達到33%，臨床獲益率達 58%，有望進(jìn)一步深入研究。

    長(cháng)春氟寧（vinflunine）是唯一進(jìn)行過(guò)尿路上皮癌二線(xiàn)化療Ⅲ期研究的藥物，這是一種新型長(cháng)春堿類(lèi)藥物，客觀(guān)有效率9%，PFS為2.3個(gè)月。盡管未達到顯著(zhù)差異，但2009年9月已在歐洲獲準用于尿路上皮癌二線(xiàn)化療。

    三、肌層浸潤性尿路上皮癌的化療

    1.新輔助化療

    新輔助化療是指在手術(shù)或放療等局部治療之前進(jìn)行的化療。膀胱尿路上皮癌是最早進(jìn)行新輔助化療研究的實(shí)體腫瘤之一。

    前面提及，尿路上皮癌對化療中度敏感，一些局部晚期無(wú)法手術(shù)的患者在接受全身性化療后膀胱腫瘤縮小、甚至完全消退，重新獲得了手術(shù)機會(huì )。因此， 自上世紀80年代開(kāi)始，歐美就開(kāi)展了大量的新輔助化療研究，探討新輔助化療在降低腫瘤期別、增加手術(shù)切除機會(huì )、減少膀胱全切術(shù)、改善遠期生存等方面的作 用。

    NORDIC-1、NORDIC-2、BA06 30894及SWOG 8710是其中最重要的4項研究，入組人數都在300例以上，均為肌層 浸潤性膀胱尿路上皮癌（MIBC），局部治療手段包括手術(shù)、放療或二者均有。采用的全身化療聯(lián)合方案都是以順鉑為基礎，分別為CA方案（順鉑＋多柔比 星）、CM方案（順鉑＋甲氨蝶呤）、CMV方案（順鉑＋甲氨蝶呤＋長(cháng)春堿）以及MVAC方案。

    NORDIC-2和SWOG8710的研究結果顯示，新輔助化療組與單純手術(shù)組比較，病理完全緩解率（PCR）顯著(zhù)增加，并且達到PCR的患者OS明顯延長(cháng)。

    NORDIC-1（CA方案）和NORDIC-2（CM方案）的結果并未顯示OS因新輔助化療而改善，SWOG 8710（MVAC方案）的結果提示，OS有改善的趨勢，BA06 30894（CMV方案）中兩組3年OS率沒(méi)有差異，但10年OS率有顯著(zhù)差異。

    因此，對于MIBC，目前推薦先用含鉑方案（CMV或者M(jìn)VAC）進(jìn)行新輔助化療。鑒于GC方案在轉移性尿路上皮癌中顯示出與MVAC方案相似的療效且安全性更好，也可考慮將其用于新輔助化療。

    2.術(shù)后輔助化療

    大約50%的MIBC患者會(huì )在根治術(shù)后出現復發(fā)轉移，其中10%~30%為局部復發(fā)，大多數為遠處轉移。有關(guān)膀胱尿路上皮癌術(shù)后輔助化療的研究 開(kāi)始于從上世紀80年代。入組患者基本都是MIBC。對于是否能延長(cháng)OS，各研究結果多有沖突和爭議。得到較多共識的是，輔助化療可以推遲復發(fā)。

    因此對于高危患者如T3~T4、脈管瘤栓或淋巴結陽(yáng)性者建議進(jìn)行3周期MVAC方案輔助化療。基于相同的道理，GC方案也可考慮作為輔助化療方案。

    四、現存問(wèn)題

    1.新藥研發(fā)

    治療尿路上皮癌的新型細胞毒藥物研究進(jìn)展非常緩慢。僅2007年歐洲新批準了長(cháng)春氟寧，而且是作為二線(xiàn)化療用藥。與其他癌種比較，尿路上皮癌的靶向治療進(jìn)展并不突出。由于基礎研究未能發(fā)現與尿路上皮癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的特殊驅動(dòng)基因，難以研制特異性更強的靶向藥物。

    2.臨床研究開(kāi)展

    膀胱尿路上皮癌新發(fā)病例70%以上為淺表型，需要全身化療的患者數目較少，因此臨床研究入組困難。存在研究入組時(shí)間跨度太大、入組病例數過(guò)少等問(wèn)題。

    3.臨床研究設計

    以輔助化療為例，一些研究中期分析得出治療組中位無(wú)病生存期延長(cháng)就提前停止入組，導致最終入組患者例數非常少，無(wú)法得出OS期的差異。還有一些研究中方案毒副反應過(guò)大，導致完成治療的患者比例低，直接影響試驗的進(jìn)行。

    綜上所述，尿路上皮癌的一線(xiàn)化療標準方案仍是GC和MVAC，靶向藥物（貝伐珠單抗、西妥昔單抗）和新型細胞毒藥物（白蛋白包裹納米紫杉醇）進(jìn)入一線(xiàn)還需等待臨床研究結果。基礎研究和新藥研發(fā)遲滯、臨床研究設計失誤及開(kāi)展困難等問(wèn)題，還有待進(jìn)一步解決。