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    5  治療

    常規的治療包括非甾類(lèi)抗炎藥如撲熱息痛、糖皮質(zhì)激素和抗風(fēng)濕藥如環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)磷酰胺、羥基氯喹等，靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換也有應用，但以上治療的效果并不確定，即使聯(lián)合用藥亦是如此。基于對AOSD發(fā)病機制的新認識，生物治療顯示了良好的前景，但仍缺乏大規模的臨床觀(guān)察結果。這類(lèi)新的治療主要包括了以下幾種。

    5.1 抗TNF治療

    Yang等報道l例對環(huán)孢菌素和激素耐藥的AOSD患者，因為左心室功能障礙而出現明顯的充血性心衰和高鐵蛋白血癥，用TNF-a的拮抗劑融合蛋白依那西普治療后，臨床癥狀消失，左室收縮功能恢復正常。Thonhofer等報道1例并發(fā)腎功能不全、蛋白尿。多種藥物治療無(wú)效的41歲男性AOSD患者，經(jīng)抗TNF—a抗體英夫利昔單抗靜滴治療，關(guān)節痛減輕。尿蛋白明顯降低，后因故改用依那西普，關(guān)節炎消失，隨訪(fǎng)12個(gè)月，病情穩定。法國的一個(gè)20例患者的研究中，英夫利昔單抗單獨治療其中10例，依那西普單用于其中的5例。前者有4例獲得完全緩解，2例失敗的患者有兒童期發(fā)病現象，而該藥已證實(shí)對全身性幼年特發(fā)性關(guān)節炎療效不佳，其余病例獲得部分緩解。總療效似乎強于依那西普。近來(lái)Babacan等報道用英夫利昔單抗治療難治性AOSD合并膜性腎小球腎炎，也獲得了成功。另一種抗TNF—a抗體阿達木單抗在耐藥AOSD患者治療中的成功應用也有報道

    5.2 IL-l阻滯治療

    K6tter等研究IL-1受體拮抗劑阿那白滯素在耐藥（如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、TNF拮抗劑）AOSD中的療效，結果發(fā)現該藥起效快（1～3 d），激素得以減量，血沉（ESR）、CRP、白細胞、鐵蛋白和肝酶等恢復正常。在活動(dòng)性疾病中中度升高的IL-1水平和高度升高的IL-18水平恢復正常。因而認為阿那白滯素對耐藥和有生命威脅的AOSD有效，血清IL-18水平和CRP、ESR、肝酶、鐵蛋白和白細胞一樣，對判斷疾病活動(dòng)性和對治療的反應有助。在法國一項規模較大的研究中，Lequerr等用阿那白滯素治療20例全身性幼年特發(fā)性關(guān)節炎和15例AOSD，11例AoSD患者至少達到了美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )的50％改善標準，2例患者激素完全停用，12例患者劑量減少45％～95％，療效優(yōu)于全身性幼年特發(fā)性關(guān)節炎。Naumann等研究阿那白滯素對8例耐藥AOSD的療效（其中6例經(jīng)依那西普、2例經(jīng)阿達木單抗、1例經(jīng)英夫利昔單抗治療而未獲得長(cháng)期效應），隨訪(fǎng)6～48個(gè)月，所有患者在首劑阿那白滯素注射后數小時(shí)內皮疹、關(guān)節炎等臨床癥狀顯著(zhù)改善，CRP、ESR、鐵蛋白、中性粒細胞等炎性標志物在1～4周內恢復正常（除1例的CRP和鐵蛋白外），激素也得以快速減量。

    5.3 IL-6阻滯治療

    De Bandt等用抗IL-6受體抗體Tocilizumab治療1例病史lo年，大劑量激素以及MTX、來(lái)氟米特、沙立度胺、依那西普、英夫利昔單抗、阿那白滯素治療效果不佳的36歲女性AOSD患者，劑量為8 mg／kg，每2周靜脈注射1次，同時(shí)合用激素和MTX。用藥4次后各項實(shí)驗室指標恢復正常，5次后全身性癥狀消失，7次后關(guān)節癥狀消失，7個(gè)月后激素和MTX停用，患者恢復工作，肝酶及膽固醇保持正常。雖然一度因巨細胞病毒感染而停用，但重新應用后治療反應依舊。新的成功治療時(shí)有報道，Yoshimura等認為該藥對耐藥AOSD的關(guān)節損傷尤其有效。

    5.4 抗CD20B細胞治療

    利妥昔單抗是一個(gè)以B細胞為靶向的抗CD20單克隆抗體，可清除B細胞。Ahmadi—Simab等H30首次報道將其用于2例依那西普和英夫利昔單抗治療無(wú)效的耐藥AOSD患者，靜滴劑量為375 mg／m2，每隔4周靜滴100 mg強的松龍，癥狀完全消失，口服強的松龍劑量由每天50 mg減至5 mg。流式細胞分析顯示循環(huán)中的B細胞完全消除。治療過(guò)程中未觀(guān)察到任何嚴重的不良反應。Bartoloni等先后用皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗、依那西普與MTX聯(lián)用治療1例59歲白人男性AOSD患者。未獲得病情的長(cháng)期緩解，患者拒絕每天注射阿那自滯素，因此換用利妥昔單抗1 g（2次靜脈注射間隔2周）與MTX聯(lián)用，發(fā)熱、關(guān)節炎等癥狀很快緩解，第2、3個(gè)周期間隔6個(gè)月進(jìn)行，耐受性好，激素從每天50 mg漸減至5 mg，各種炎性指標逐漸降至正常。

    5.5 抗核轉錄因子KB治療

    核轉錄因子KB與結節病等炎癥性疾病有關(guān)，它存在于胞漿內，被TNF、IL-1和內毒素等炎性刺激物激活后轉入胞核。其抑制劑沙立度胺在相關(guān)疾病的治療中取得了明顯效果。近來(lái)Criado等報道1例52歲白人婦女AOSD患者，MTX治療第2個(gè)月炎癥活動(dòng)的標志物減少，但皮損未消失。改沙立度胺治療，2周后皮損完全消退。認為該藥可以作為治療AOSD的一個(gè)選擇。

    6 生物治療的不良反應

    雖然AOSD的生物治療取得了長(cháng)足進(jìn)展，但隨著(zhù)這種治療在各種炎癥性疾病中的廣泛應用，耐藥現象及不良反應也逐漸浮現出來(lái)。耐藥現象主要出現在較早應用于臨床的TNF-a拮抗劑依那西普、英夫利昔單抗，IL-1拮抗劑阿那白滯素等。不良反應包括感染、注射部位的反應、惡性腫瘤、血液系統不良反應（如全血細胞減少和再生障礙性貧血、血小板減少）、心血管系統不良反應（如充血性心衰及死亡）、自身免疫樣綜合征（如狼瘡樣綜合征、抗核抗體、抗雙股DNA抗體升高等）、神經(jīng)系統疾病（如脫髓鞘樣綜合征、視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎、多系統硬化、巴金森病等）、牛皮癬樣皮膚損害等，以及血脂升高、肝功能異常、腹瀉等。鑒于對IL-18在A(yíng)OSD發(fā)病中所起的重要作用的新認識，我們期盼新的更有效的抗IL-18藥物早日用于臨床。