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    2014 年黑色素瘤治療取得巨大進(jìn)步，包括新藥獲批、聯(lián)合治療和改善生存方面。來(lái)自洛杉磯機的 Antoni Ribas 博士和 Medscape Oncology 的 Nancy Terry 主編共同撰寫(xiě)了 2014 年有關(guān)黑色素瘤的大事紀。

    2012 年在 NEJM 上發(fā)表了一系列有關(guān)黑色素瘤的免疫治療研究，2013 年科學(xué)雜志宣布免疫治療是癌癥治療突破性進(jìn)展，近期流行媒體的頭條都是有關(guān)免疫治療在各個(gè)腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展程度。

    從未有像 2014 年這樣令人充滿(mǎn)信心的一年，免疫治療取得雙倍的獲益，2014 ASCO 上有 6 篇黑色素瘤免疫治療文章，3 篇靶向治療文章。這些都在向我們展示這一領(lǐng)域的進(jìn)展。

    單藥 PD-1 抑制

    阻滯 PD-1 免疫節點(diǎn)途徑促進(jìn)癌癥免疫反應，最流行的藥物是 nivolumab 和 pembrolizumab.一項 II 期關(guān)于 pembrolizumab 的研究在 ASCO 上報告反應率接近 40%,但 ipilimumab 治療進(jìn)展后病人反應率 28%.

    未接受 ipilimumab 治療病人，大部分從未接受過(guò)其它治療，達到接近 40% 的緩解率，1 年生存 67%-69%,18 個(gè)月生存 62%,據此外推，病人中位生存至少可達 24 個(gè)月。這是非常讓人驚奇的結果。

    9 月 FDA 批準 pembrolizumab 用于進(jìn)展期或不能切除且對其它藥物無(wú)反應的病人。Pembroli- zumab 是第一個(gè) FDA 批準作用于 PD 的抑制劑，是 FDA 優(yōu)先審查藥物，屬突破性治療，是孤兒藥品，這一切來(lái)源于發(fā)表在 The Lancet 的一項研究結果。

    該項研究結果的文后編輯評論，這個(gè)研究為風(fēng)起云涌的 PD-1 阻滯改善轉移黑色素瘤治療增加了新的砝碼。同時(shí)藥物也在等待歐洲獲得批準。

    已經(jīng)證實(shí) Nivolumab 是另一個(gè)高活性 PD-1 藥物，比較單藥 Nivolumab 和化療，Nivolumab 反應率非常高。另一個(gè)同類(lèi)研究在 2014ESMO 上發(fā)表，是一項 III 期研究，包括 405 名 ipilimumab 治療進(jìn)展后病人。主要終點(diǎn)客觀(guān)反應率，nivolumab 和化療組分別為 32% 和 11%.

    Ribas 醫生說(shuō)，ipilimumab 治療后進(jìn)展病人，對 nivolumab 有反應病人是單純化療病人 3 倍。這些結果與黑色素瘤病人和臨床醫生密切相關(guān)，其意義遠不止于黑色素瘤。

    CheckMate066 試驗在黑色素瘤研究協(xié)會(huì ) 2014 國際大會(huì )公布，同時(shí)發(fā)表于 NEJM,為 nivolumab 治療轉移性黑色素瘤提供新證據。該研究中 1 年生存率 72.9%,對照組 42.1% ,HR 為 0.42.澳大利亞 Georgina Long 博士是該研究發(fā)言代表，評論 Nivolumab 可能成為新的標準一線(xiàn)治療。Nivolumab 目前只在日本獲批，預期很快在其它國家地區獲批。

    聯(lián)合免疫治療使生存達到新高度

    單藥免疫治療結果如此之好，聯(lián)合治療結果可能會(huì )更好。COMBI-d 試驗中反應率和中位生存結果促使 FDA 有條件批準 dabrafenib（BRAF 抑制劑） 和 trametinib（MEK 抑制劑） 聯(lián)合應用治療不可切除和轉移黑色素瘤，黑色素瘤需表達 V600E 或 V600K BRAF 突變。

    BRAF/MEK 聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療，答案在 ESMO 公布。2 個(gè)臨床試驗發(fā)表了結果，都是比較聯(lián)合 BRAF 和 MEK 抑制劑與 BRAF 抑制劑單藥。歐洲標準治療是單用一種抑制劑，美國標準治療是聯(lián)合 BRAF 和 MEK 抑制劑。2 個(gè)試驗都為新的實(shí)踐標準提供了明確的證據。

    coBRIM 是 III 期臨床試驗，聯(lián)合 vemurafenib 和 MEK 抑制劑 cobimetinib,另一個(gè)試驗是 COMBI-v,比較 dabrafenib 聯(lián)合 trametinib 與單藥 vemurafenib.

    coBRIM 試驗是全球多中心研究，全世界共有超過(guò) 100 家機構參與，招募 495 名病人。主要終點(diǎn)是 PFS,PFS 的 HR 為 0.51,聯(lián)合治療改善增加 49%.Vemurafenib 單藥中位 PFS 6.2 個(gè)月，聯(lián)合治療則為 9.9 個(gè)月。

    對 coBRIM 試驗的 OS 有一個(gè)早期解讀，但仍不成熟，而且 OS 并不是主要研究終點(diǎn)，而是 PFS,但 HR0.65 非常鼓舞人心，中位生存二組都尚未達到。很明顯我們應當隨訪(fǎng)了解對 OS 的影響。

    COMBI-v 研究 dabrafenib 和 trametinib 聯(lián)合同單藥 vemurafenib 比較。該研究全球多家機構開(kāi)展，招募 704 人，主要終點(diǎn) OS,HR 為 0.60,聯(lián)合組 40% 改善。

    這項研究是 BRAF 和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療與單藥 BRAF 抑制劑進(jìn)行比較的研究，證實(shí) OS 改善。中位 OS 聯(lián)合組仍未達到。單藥組中位 OS17.2 個(gè)月，中位 OS 聯(lián)合組尚未到達。PFS 與 OS 結果是相符合的。HR0.56,聯(lián)合組和單藥組的 PFS 分別為 11.4 和 7.3 個(gè)月。

    BRAF/MEK 聯(lián)合：可能做為新的標準治療

    Ribas 醫生說(shuō)，根據這些研究可以清楚得出結論，BRAF 突變進(jìn)展期黑色素瘤，聯(lián)合 BRAF 和 MEK 較單用 BRAF 抑制劑更好，聯(lián)合治療能更好的發(fā)揮效力。ESMO 口頭報告部分，專(zhuān)家稱(chēng)聯(lián)合治療可能成為這類(lèi)病人新的標準治療，這類(lèi)病人約占總病人 40%.

    去年 ASCO 上 I 期試驗聯(lián)合 ipilimumab 和 nivolumab 治療黑色素瘤顯示卓越活性成為頭條，被稱(chēng)作真正非凡的治療。今年，該研究的長(cháng)期結果獲得同樣評論，產(chǎn)生了超出預期的中位生存，達 40 個(gè)月，是單藥治療獲得的生存時(shí)間的雙倍。

    就在幾年前，進(jìn)展期黑色素瘤病人中位生存只有 1 年或更少，而在這項研究中，中位生存超過(guò)了 3 年。即使在靶向治療和免疫治療大行其道的當今，如果單藥治療，中位生存也只能達到 16-18 個(gè)月。

    接受 ipilimumab/nivolumab 最大劑量聯(lián)合治療病人的 CR 率是 17%,試驗中的所有病人如果之前接受過(guò)治療，CR 率只有 10%.Weber 醫生說(shuō)，ipilimumab/nivolumab 聯(lián)合治療黑色素瘤的結果是 ASCO 亮點(diǎn)。雖然在生存時(shí)間、反應率和副作用方面已經(jīng)很好，但我們的目的是追求更高的治療水平。

    新更新的數據中聯(lián)合治療反應率是 45%,nivolumab 和 ipilimumab 劑量分別為 1 mg/kg 和 3 mg/kg.方案計劃持續 96 周，反應率 45% 左右，但更重要的是 2 年生存 79%,這是讓人震憾的。這可能是我看到過(guò)的最好的 2 年生存，是黑色素瘤治療的地標性試驗。

    但是生存率高的同時(shí)也伴有 62% 的 3/4 級免疫有關(guān)副反應，大部分是容易逆轉的。3/4 副反應率超過(guò)反應率時(shí)就必需引起注意。即使如此，大于 70% 的 2 年生存率在黑色素瘤中是非常突出的。

    每個(gè)病人都需要獲得長(cháng)生存

    什么是 2014 年臨床實(shí)踐中單個(gè)最突出的進(jìn)展？Weber 醫生說(shuō)， PD-1 治療獲得高反應率和長(cháng)生存，FDA 同意 pembrolizumab 上市。但這些局限在黑色素瘤范圍內，應當也適用于頭頸、肺、腎和其它實(shí)體瘤。未來(lái) 5 年內單細胞基因組檢查靶向和免疫藥物拮抗可能是主要方向，將引發(fā)更加個(gè)體化、改善的治療。

    Grant McArthur 博士是墨爾本大學(xué)癌癥咨詢(xún)專(zhuān)家，在黑色素瘤國際大會(huì )上回顧了一年里有關(guān)黑色素瘤的內容。在最后的總結里他這樣評說(shuō)：“這是積極樂(lè )觀(guān)、精彩的 1 年。我認為我們已經(jīng)治愈了長(cháng)期以來(lái)認為不可治愈的黑色素瘤。雖然我仍會(huì )向病人交待會(huì )進(jìn)展至終末期，但我現在懷疑這樣做是否真的正確。”