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    作者：北京大學(xué)第三醫院內分泌科 王琛，高洪偉，洪天配

    人工胰腺的研發(fā)背景和歷史沿革

    業(yè)已證實(shí)，強化血糖控制可延緩糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。胰島素強化治療是1型糖尿病（T1DM）患者的標準治療方案，也是部分2型糖尿病（T2DM）患者的治療選擇。隨著(zhù)生物工程技術(shù)的發(fā)展，目前已有多種新型胰島素制劑問(wèn)世。然而，對于許多需要胰島素強化治療的糖尿病患者而言，其糖化血紅蛋白（HbA1c）水平仍難以達標，并且胰島素強化治療可使低血糖風(fēng)險顯著(zhù)增高，從而增加患者腦死亡風(fēng)險。因此，多次胰島素注射的傳統強化治療方案存在明顯的缺陷。

    隨著(zhù)電子科技的發(fā)展，人工胰腺（artificial pancreas）裝置日趨走向成熟，有望成為強化血糖控制的新方案。人工胰腺是指采用電子機械的方法來(lái)替代胰腺內分泌的功能。鑒于胰島是胰腺內分泌部分，因此這種人工臟器的正確命名應該是人工胰島更為確切，但目前國際上仍普遍沿用“人工胰腺”這樣的傳統名稱(chēng)。根據胰島的生理學(xué)，便可預知人工胰腺的概念，那就是人工替代胰腺內分泌功能從而把血糖控制在生理范圍以?xún)鹊难b置。人工胰腺由3個(gè)基本部分組成：①連續血糖測定裝置：血糖變化的傳感器；②胰島素需要量計算裝置：根據血糖測定值計算出適當胰島素輸注量的計算機系統；③根據計算機指令進(jìn)行輸注的裝置：胰島素（或其他激素）的貯存器和輸注泵。

    動(dòng)態(tài)血糖監測系統（continuous glucose monitoring system，CGMS）已有多種產(chǎn)品獲準在臨床上使用，其通過(guò)檢測組織間液的葡萄糖水平來(lái)代表血糖水平。雖然與真正血糖水平之間存在一定的差異，并且具有一定的檢測遲滯，但是單獨應用CGMS已被證實(shí)可改善血糖控制，并且減少低血糖風(fēng)險。持續皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）又稱(chēng)為胰島素泵，使用可攜帶的電子機械微泵系統模擬正常人的生理性胰島素分泌模式進(jìn)行胰島素輸注，從而達到使糖尿病患者血糖水平控制在接近正常水平的目的，該技術(shù)目前已在臨床上廣泛使用。

    人工胰腺的概念及相關(guān)研究始于1970年左右，但長(cháng)期未能取得突破。CGMS與CSII組成的“雙C組合”是人工胰腺的前提條件。雙C組合就是“開(kāi)環(huán)”（open loop）系統，CGMS與CSII之間缺少了一個(gè)環(huán)節，不能實(shí)現胰島素輸注速率的自動(dòng)調節。控制算法（control algorithm）的誕生和完善使人工胰腺成為可能。具有控制算**能的裝置可接收CGMS回報的血糖監測數據，據此計算并實(shí)時(shí)自動(dòng)調節胰島素的輸注速率。CGMS、控制算法裝置及CSII共同組成了“閉環(huán)”（closed loop）胰島素輸注系統，此即所謂的人工胰腺。

    人工胰腺的不同模式及其研究進(jìn)展

    1、暫停胰島素輸注模式（suspended insulindelivery）

    最簡(jiǎn)單的閉環(huán)胰島素輸注模式是在檢測到血糖低于某一閾值時(shí)暫停基礎胰島素輸注一段時(shí)間，此即低血糖暫停模式（low-glucose suspend）或基于閾值的胰島素泵中斷模式（threshold-based insulin pump interruption）。這種模式是最容易實(shí)現對于低血糖狀態(tài)進(jìn)行糾正的操作模式，并且很少增加閉環(huán)系統的額外計算負擔。該模式雖然不能防止低血糖發(fā)生，但可限制低血糖的持續時(shí)間和嚴重程度。嚴重低血糖大多數出現在夜間，患者通常無(wú)法及時(shí)蘇醒以應對低血糖，持續時(shí)間較長(cháng)的低血糖可導致癲癇發(fā)作。因此，該模式有助于預防嚴重低血糖事件及其所致的癲癇發(fā)作。

    Buckingham等以40例T1DM患者作為研究對象，均使用新型胰島素泵進(jìn)行治療。14例患者關(guān)閉暫停胰島素輸注模式，逐漸增加基礎胰島素輸注量以誘發(fā)低血糖，其中93%的患者出現夜間低血糖。26例患者啟動(dòng)暫停胰島素輸注模式，逐漸增加基礎胰島素輸注量以誘發(fā)低血糖，當系統檢測到血糖＜3.3 mmol/L時(shí)，胰島素暫停輸注，可使75%的患者避免發(fā)生夜間低血糖，使夜間低血糖事件總數減少84%，同時(shí)未見(jiàn)血糖反跳。美敦力公司生產(chǎn)的一款帶有低血糖暫停模式的傳感器增強型胰島素泵（Paradigm VEO）已獲準在多個(gè)國家上市，其可顯著(zhù)減少低血糖，尤其是夜間低血糖，并且不增加酮癥和高血糖的風(fēng)險。

    最近公布的一項多中心、隨機雙盲對照臨床試驗共入組247例有夜間低血糖記錄的T1DM患者，將其隨機分為帶有閾值暫停功能或沒(méi)有該功能（對照）的傳感器增強型胰島素泵兩組，進(jìn)行為期3個(gè)月的治療，暫停胰島素輸注的閾值設定為3.9mmol/L，暫停輸注時(shí)間為2小時(shí)。結果顯示，兩組HbA1c的變化相似，閾值暫停組夜間低血糖的曲線(xiàn)下面積平均值較對照組降低37.5%，夜間低血糖事件頻率較對照組減少31.8%，傳感器所顯示的夜間血糖值在不同低血糖程度（＜2.8mmol/L、2.8mmol/L——＜3.3mmol/L及3.3mmol/L——＜3.9mmol/L）的百分比較對照組顯著(zhù)降低（均為P＜0.001）。上述結果提示，在歷時(shí)3個(gè)月的治療中，帶有閾值暫停功能的傳感器增強型胰島素泵治療在不升***bA1c的前提下可減少夜間低血糖事件。

    該模式的發(fā)展方向是在達到低血糖閾值之前就能暫時(shí)關(guān)閉胰島素泵。Dassau等建立一種實(shí)時(shí)預測低血糖的運算方法，這種方法可在出現嚴重低血糖并發(fā)癥之前及時(shí)發(fā)現即將發(fā)生的低血糖事件，從而自動(dòng)暫停基礎胰島素輸注。

    2、夜間閉環(huán)模式（overnight closed loop）

    50%以上的低血糖事件和幾乎全部的嚴重低血糖均發(fā)生在夜間睡眠時(shí)。因此，夜間血糖控制（尤其是減少低血糖發(fā)作）是糖尿病控制的重點(diǎn)。夜間血糖控制不受進(jìn)餐和運動(dòng)的影響，故夜間閉環(huán)模式更易實(shí)現夜間血糖的平穩控制。

    在一項閉環(huán)系統的研究中，19例兒童T1DM患者（5——18歲）根據不同研究目的先后參加3個(gè)自身交叉隨機對照研究方案，其中一個(gè)主要研究目的是比較閉環(huán)系統與常規胰島素泵在夜間血糖控制方面的差別，共有33人次采用夜間閉環(huán)系統，另有21人次采用常規胰島素泵。結果顯示，閉環(huán)系統組與常規胰島素泵組血糖達標（3.9——8.0 mmol/L）的時(shí)間占比分別為60%和40%，而血糖＜3.9 mmol/L的時(shí)間占比分別為2.1%和4.1%。與之相似，一項在24例成人T1DM患者中進(jìn)行的自身交叉、隨機對照研究顯示，與常規胰島素泵組相比，夜間閉環(huán)系統組血糖達標（3.9——8.0 mmol/L）的時(shí)間占比增加22%（P＜0.001），低血糖時(shí)間占比則減少3%（P＝0.04），并且閉環(huán)系統組可完全避免出現午夜后血糖＜3.0 mmol/L的情況。

    一項在T1DM患者中進(jìn)行的生物模擬（insilico）技術(shù)研究顯示，與常規胰島素泵組相比，夜間閉環(huán)系統組可使夜間顯著(zhù)低血糖（≤2.5 mmol/L）的發(fā)生率減少200倍，使夜間嚴重低血糖（≤2.0 mmol/L）的發(fā)生率減少2300倍，而高血糖（≥16.7 mmol/L）的發(fā)生率則可降低200倍。然而，該研究結果需要在更多的患者（特別是門(mén)診患者）中進(jìn)一步驗證。另一項多中心、自身交叉、隨機對照研究在非住院的青少年（10——18歲）T1DM患者中評估人工胰腺控制夜間血糖的短期安全性和有效性。首要終點(diǎn)為低血糖事件（定義為傳感器檢測的葡萄糖水平＜3.5mmol/L且持續至少10分鐘）發(fā)生次數，葡萄糖＜3.3 mmol/L的持續時(shí)間，夜間平均葡萄糖水平等。結果顯示，與傳感器增強型胰島素泵組相比，人工胰腺組的夜間低血糖次數顯著(zhù)減少（7次︰22次），葡萄糖＜3.3 mmol/L的持續時(shí)間顯著(zhù)縮短，夜間平均葡萄糖水平的中位數顯著(zhù)更低（7.0 mmol/L︰7.8 mmol/L）。上述結果提示，夜間閉環(huán)模式的人工胰腺可減少夜間低血糖的發(fā)作次數和持續時(shí)間，并且促進(jìn)夜間血糖控制達標。

    3、日夜閉環(huán)模式（day and night closed loop）

    日夜閉環(huán)模式是完全閉環(huán)的人工胰腺，是真正意義上的全自動(dòng)人工胰腺，日夜閉環(huán)模式需要應對各種血糖變化因素（特別是進(jìn)餐和運動(dòng)）所帶來(lái)的挑戰，故也是最難以實(shí)現的人工胰腺。

    2006年，Steol等首次對完全閉環(huán)的人工胰腺進(jìn)行臨床試驗，研究對象為10例成人T1DM患者。在30小時(shí)完全閉環(huán)的人工胰腺治療過(guò)程中，血糖達標（3.9——10 mmol/L）時(shí)間占75%，而開(kāi)環(huán)治療組的血糖達標時(shí)間占63%，證實(shí)完全閉環(huán)系統是可行的。然而，由于皮下胰島素吸收延遲，故餐后早期的高血糖和餐后晚期的低血糖非常普遍。同樣，一項在17例青少年T1DM患者中進(jìn)行的36小時(shí)完全閉環(huán)的人工胰腺治療研究顯示，總體血糖控制水平較好，85%的血糖水平達標（3.9——10 mmol/L），但餐后晚期的低血糖仍舊是普遍存在的現象。此外，餐前手動(dòng)輸注少量胰島素有助于改善餐后高血糖。另一項在20例血糖控制良好的T1DM患者中進(jìn)行的研究也顯示，閉環(huán)胰島素泵可顯著(zhù)減少夜間低血糖事件。

    4、雙激素閉環(huán)模式（dual-hormone closed loop）

    胰島除了分泌降血糖的胰島素外，還可分泌升血糖的胰高糖素，從而維持血糖的穩態(tài)調節。人工胰腺同樣可采取多種激素輸注體系來(lái)維持平穩的血糖水平，以便在降糖的同時(shí)能夠預防或治療低血糖。El-Khatib等的研究入選11例成人T1DM患者，使用感知控制系統和兩套***的輸注系統，輸注系統分別輸注胰島素和胰高糖素。結果顯示，在持續24小時(shí)的閉環(huán)胰島素泵治療中，未觀(guān)察低血糖（＜3.9 mmol/L）的發(fā)生，提示雙激素閉環(huán)模式在減少低血糖方面具有一定的可行性。另外兩項研究也證實(shí)了上述研究結論。

    雖然雙激素閉環(huán)模式在減少低血糖方面已顯示出一定的優(yōu)勢，但其有效性和安全性尚需在大型臨床試驗中加以驗證。此外，雙激素輸注系統比單激素（胰島素）輸注系統需要更加復雜的反饋計算系統，這是該類(lèi)人工胰腺存在的技術(shù)瓶頸。

    5、其他類(lèi)型的人工胰腺

    人工胰腺目前通常由皮下胰島素泵和皮下CGMS所組成。然而，皮下胰島素輸注無(wú)法克服胰島素吸收延遲和變異性的缺陷。2010年，一項自身交叉、隨機對照研究評估了腹腔內胰島素輸注系統和皮下CGMS組成的人工胰腺在8例成人T1DM患者中的療效和安全性，與常規胰島素泵組相比，人工胰腺組血糖維持4.4——6.6 mmol/L的時(shí)間占比更高（46%︰29%），平均血糖水平更低（6.9 mmol/L︰7.9 mmol/L）。此外，兩組血糖＜3.3 mmol/L的持續時(shí)間相似且均較短。理論上，腹腔內胰島素輸注比皮下胰島素輸注具有更符合生理性的胰島素作用方式。然而，其裝置植入可能帶來(lái)更多的創(chuàng )傷、感染等并發(fā)癥，故這類(lèi)系統的應用前景尚不清楚。

    人工胰腺臨床應用面臨的問(wèn)題與對策

    人工胰腺的優(yōu)點(diǎn)是可改善患者的血糖控制，減少低血糖發(fā)生，缺點(diǎn)是不能很好地控制餐后血糖，有時(shí)需要輔以手動(dòng)調節胰島素輸注。其原因是在完全閉環(huán)的胰島素泵中，系統并不能提前預知何時(shí)進(jìn)餐，皮下胰島素吸收延遲，使進(jìn)餐早期的血糖高峰得不到有效控制，同時(shí)餐后血糖的迅速升高有可能導致胰島素輸注過(guò)量，進(jìn)而引發(fā)餐后晚期出現低血糖。類(lèi)似的問(wèn)題在運動(dòng)引起的顯著(zhù)血糖變化時(shí)同樣也存在。在軟件和硬件系統得到進(jìn)一步改進(jìn)之前，人工胰腺目前通常采用可校正的環(huán)狀系統（modified-loop type），患者需要在特定時(shí)間（如進(jìn)餐）對胰島素泵進(jìn)行主動(dòng)調節。此外，有關(guān)人工胰腺的臨床研究，除少數研究外，大多數研究通常為住院患者的短期臨床試驗，非住院患者長(cháng)期應用人工胰腺的可行性和安全性尚需在大型臨床研究中進(jìn)行驗證。

    人工胰腺的臨床應用將會(huì )是循序漸進(jìn)的過(guò)程。第一階段是夜間閉環(huán)模式或暫停胰島素輸注模式的人工胰腺，主要目的是減少夜間低血糖，進(jìn)餐和運動(dòng)對血糖的影響則尤其他治療策略來(lái)應對。2013年9月27日 ，美敦力公司的人工胰腺（MiniMed 530G）被FDA批準用于治療T1DM，其使用的是暫停胰島素輸注模式。第二階段是發(fā)展自動(dòng)化程度較高的人工胰腺，餐前可通過(guò)手動(dòng)調節胰島素輸注以促進(jìn)餐后血糖達標，其余時(shí)間的血糖控制則交由人工胰腺完成。最后階段是研發(fā)真正完全自動(dòng)調節血糖的人工胰腺。

    人工胰腺的臨床應用還有賴(lài)于相關(guān)支撐條件的建立，其中包括患者和醫護人員的培訓體系、技術(shù)支持網(wǎng)絡(luò )、數據處理和遠程監控體系等。隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展和臨床研究經(jīng)驗的積累，人工胰腺將會(huì )逐漸成為治療糖尿病的重要手段。