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    《2010年中國卒中一級預防指南》中明確提示：高血壓是所有心腦血管病危險因素中腦卒中最重要的***危險因子。據相關(guān)數據表明，我國高血壓控制的真實(shí)情況仍然是患病率高，知曉率低、治療率和控制率低。所以，如何加強對我國高血壓的控制，這對于降低高血壓患者腦卒中的一級預防具有非常重要的意義。對于卒中一級預防，很多研究中分析了“藥物組合”策略等不同的藥物干預。“藥物組合”這一一級預防策略的提出對于降低高血壓卒中風(fēng)險無(wú)疑是一種方法，并受到普遍關(guān)注。文章就高血壓患者卒中一級預防藥物組合策略的發(fā)展及前景作一簡(jiǎn)單的分析。
 

    一、腦血管病卒中一級預防地位

    近年來(lái)，腦血管病的診療技術(shù)已有很大進(jìn)步，很大程度上改善了患者的預后，但絕大部分卒中患者的病理生理過(guò)程無(wú)法逆轉。因此，減少卒中疾病負擔的最佳途徑還是預防，特別強調一級預防的重要地位，即針對卒中的危險因素積極地進(jìn)行早期干預預防，減少卒中的發(fā)生。
卒中的一級預防有兩種方法，包括公共健康教育以及卒中風(fēng)險因素的預防和治療。公共健康教育主要包括健康飲食、戒煙、鍛煉等生活方式的改善。卒中的風(fēng)險因素包括高血壓、冠心病、代謝性疾病等。其中，高血壓病是腦卒中最重要的***危險因素。據文獻報道，世界范圍內與我國分別約54％、70％的腦卒中歸因于高血壓。估計目前我國高血壓患者至少有2億，其中約有1.3億高血壓患者并不知道自己患有高血壓，在已知自己患有高血壓的人群中，也有約3千萬(wàn)患者沒(méi)有進(jìn)行降壓治療；在接受降壓治療的患者中，有75％的患者血壓沒(méi)有達到目標水平。腦卒中高發(fā)病、高致殘，中國每年有新發(fā)腦卒中患者約200萬(wàn)人，但卒中風(fēng)險的預防至今仍然是一個(gè)挑戰，有關(guān)卒中一級預防的研究仍在不斷地進(jìn)行，對于卒中高危人群甚至所有的人來(lái)說(shuō)“藥物組合”代表的是一種降低卒中及心血管疾病風(fēng)險因素的新型方法，為卒中的一級預防帶來(lái)了新的希望。

    來(lái)自美國的統計數據證實(shí)，從1996年至2006年的10年間，美國的卒中死亡率下降了33.5％，因卒中而死亡的實(shí)際人數下降了18.4％，而卒中死亡率的下降主要歸因于有效的高血壓卒中一級預防“藥物組合策略”的實(shí)施。

    二、藥物組合策略

    基于對人群中危險因素分布規律、隨機對照試驗系統評價(jià)結果、病例對照研究及隊會(huì )議上也提出“聯(lián)合藥物”預防心血管疾病，其主要推動(dòng)作用是“一個(gè)簡(jiǎn)單的藥物的使用不僅可以鼓勵患者堅持服藥，提高患者的依從性，還可以減少藥物的成本”。這種固定劑量的聯(lián)合藥物包括阿司匹林片、他汀以及兩種降壓藥。2002年，WorldHealthReport上也提到了“聯(lián)合藥物”的成本效益以及對于公共健康的影響[8]。Wald[6]最初建議這種藥物組合3種降壓藥（藥物劑量為常規劑量的一半）、小劑量他汀、小劑量阿司匹林、葉酸。并推薦不管是否有卒中危險因素，只要年齡≥55歲以及患有心血管疾病的患者都應服用，得出這種藥物組合可以減少88％（95％CI84％～91％)的缺血性心臟病事件及80％（95％CI71％～87％)的腦卒中的發(fā)生。

    “藥物組合”的治療原則是通過(guò)降低LDL-C（例如，服用他汀類(lèi)藥物）、血壓（例如，服用ACEI、ARB、利尿劑、β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑）和血清同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）（葉酸），減少血小板聚集（阿司匹林），從而達到對心血管疾病的一級預防。當然，還需要一個(gè)簡(jiǎn)單而有效的方法來(lái)篩選出哪一類(lèi)人群需要接受“藥物組合”治療。然而，必須承認的是，推薦的“藥物組合”策略沒(méi)有明確的風(fēng)險因素“閾值”，高于這個(gè)閾值就需要接受治療，相反就不必要治療。但是，研究發(fā)現，“藥物組合”對于降低心血管疾病高危人群的風(fēng)險因素是有益的，不管是何種原因引起的高危。換句話(huà)說(shuō)，治療不僅限于高血壓和高脂血癥患者。

    流行病學(xué)調查顯示，在隨機試驗中，除了葉酸，其余所有的成分都可以減少心血管疾病及卒中的風(fēng)險。因此，葉酸可能對于卒中的預防是無(wú)效的。但這可能與入選的試驗人群有關(guān)，之前的結果多來(lái)自歐美研究，與葉酸明顯缺乏的我國人群不同，而葉酸對于降低Hcy最為有效。在我國，有60～75％的高血壓患者合并有Hcy升高（Hcy＞10mmol/L）（稱(chēng)為H型高血壓），剛剛揭盲的中國腦卒中一級預防研究，研究納入15,000例無(wú)明確心腦血管疾病的高血壓患者，將其隨機分入依那普利治療組和依那普利葉酸治療組，隨訪(fǎng)5年，以腦卒中作為研究觀(guān)察的主要終點(diǎn)事件，初步分析數據樂(lè )觀(guān)，CSPPT研究將為在低葉酸地區的隨機隊列證據提供有力的補充，更將為我國人群補充葉酸降低Hcy是否預防腦卒中提供具有決定意義的答案。

    三、藥物組合的研究情況

    “藥物組合”并非僅僅是一個(gè)假設，對于“藥物組合”減少卒中風(fēng)險的研究仍在不斷的進(jìn)行中。TIPS是一項包含2053例受試者的隨機雙盲臨床試驗。該人群平均年齡54歲，血壓135/86mmHg，LDL-C3.0mmol/L。研究發(fā)現，這種“藥物組合”（阿司匹林100mg、辛伐他汀20mg、氫**12.5mg、雷米普利5mg和阿替洛爾50mg）可降低平均收縮壓7.4mmHg、LDL-C0.7mmol/L，同時(shí)降低42％的腦卒中發(fā)生風(fēng)險。TIPS研究傳遞給人們的信息首先是這種“藥物組合”用于健康人群是安全的；此外，這項試驗還不僅是對安全性及有效性的研究，更是對依從性和耐受性的研究。如果患者不能耐受其中任何一種成分（例如ACEI類(lèi)降壓藥物，大約有1/10患者會(huì )出現咳嗽）都將導致治療的終止。隨后的一項國際性的隨機對照試驗，納入了分別來(lái)自7個(gè)國家的378例受試者，其中包括澳大利亞（n＝21）、巴西（n＝8）、印度（n＝109）、荷蘭（n＝102）、新西蘭（n＝12）、英國（n＝113）以及美國（n＝13），這類(lèi)人群平均血壓134/81mmHg，LDL-C3.7mmol/L，5年心血管疾病發(fā)生風(fēng)險為7.5％（根據Framingham風(fēng)險評分）。其中“藥物組合”中包含了4種藥物：阿司匹林75mg、賴(lài)諾普利10mg、氫**12.5mg、辛伐他汀20mg。研究結果顯示“藥物組合”治療組收縮壓下降9.9mmHg，LDL-C下降了0.8mmol/L。經(jīng)系統評價(jià)發(fā)現，約1/20受試者因副作用而必須終止進(jìn)行試驗，1/8受試者會(huì )產(chǎn)生輕微副作用但并不需要終止試驗的進(jìn)行，盡管最終對于降低卒中及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險較預期的結果要稍差一些，但“藥物組合”對于高危人群仍然是獲益的。

|    David認為這種“藥組合物”不僅僅只是一種藥物，它更是預防心血管疾病和腦卒中發(fā)生的一種策略。他認為所有的卒中及心臟病發(fā)作的高危人群均應接受治療。阿司匹林作為卒中和心血管疾病的二級預防用藥是有效的，但作為高血壓卒中的一級預防用藥效果并不明顯，反而會(huì )明顯增加出血風(fēng)險，因此，考慮到獲益－風(fēng)險比，Ｗald博士認為阿司匹林不應作為高血壓卒中藥物組合一級預防用藥。2012年David[14]與其同事在PLoSONE上發(fā)表了一篇文章，對86例50歲及以上的受試者進(jìn)行了一項為期24周的隨機雙盲試驗，分兩個(gè)階段，服用藥物階段和安慰劑階段。其中43例受試者先給予“組合藥物”（氨氯地平2.5mg，纈沙坦25mg，氫**12.5mg，辛伐他汀40mg）每晚1次，另43例先給予安慰劑每晚1次，為期分別12周。研究結果顯示，與安慰劑相比，給予“藥物組合”的受試者平均收縮壓下降17.9mmHg，LDL-C下降1.4mmol/L，分別為下降了12％、39％。

    藥物組合策略不同于個(gè)體化預防止療方法，并不將血脂及血壓水平作為評判是否接受預防止療的標準。原因是幾乎所有的成年人都有腦卒中的高危因素。幾乎95％的卒中及心血管疾病都發(fā)生在50歲以后。因此，Wald認為，年齡可作為最簡(jiǎn)單最有力的一個(gè)危險因素，年齡在50歲及以上的人群，不管是否患有心血管疾病都應接受治療。

    四、藥物組合策略的未來(lái)重要性

    這種“藥物組合”策略對于高血壓患者卒中的一級預防似乎很有前景，但為何到目前沒(méi)有得到廣泛的實(shí)施？任何新的藥物組合在用于臨床之前，都需要大量的大型臨床研究來(lái)評估它的安全性、可行性、藥代動(dòng)力學(xué)以及其藥效等。荷蘭的一項有關(guān)“藥物組合”的薈萃分析顯示“藥物組合”可預防很大一部分缺血性心臟病及腦卒中的發(fā)生，但是這種預防策略的安全性、經(jīng)濟學(xué)特性、可行性以及可接受性還有待進(jìn)一步的調查研究。Elley等Meta分析得出，“藥物組合”與安慰劑相比血壓和血脂明顯下降，與安慰劑及單藥相比藥物的副作用沒(méi)有統計學(xué)差異，但耐受性稍差。但是相比常規用藥，這種“藥物組合”對于卒中一級預防的成本要低。Soliman[18]對藥物的可行性和可接受性做了一個(gè)開(kāi)放的平行隨機臨床試驗，納入216例受試者，其中203例受試者完成了整個(gè)實(shí)驗過(guò)程。大約90％的患者及86％的臨床醫師是支持并接受這種“藥物組合”用于心血管疾病及腦卒中一級預防的。但是，一些初級預防保健人員對于“藥物組合”的安全性還是持懷疑的態(tài)度，尤其是用于那些非高危人群[。也有研究證實(shí)，采用藥物組合控制危險因素可能會(huì )改善危險因素的水平，但并不能減少臨床事件發(fā)生。除此之外，健康的生活方式可能仍然是高血壓卒中一級預防策略組成的最重要組成部分。有研究發(fā)現健康的生活方式（不吸煙，BMI＜25，每天運動(dòng)鍛煉＞30分鐘，適量飲酒及健康飲食）較不良生活方式相比男性缺血性卒中減少80％（RR0.2;95％CI0.1～0.42)，而女性卒中風(fēng)險減少81％（RR0.19;95％CI0.09～0.4)。因此，生活方式干預可能比藥物治療在減少臨床事件更為有效。

    五、藥物組合總結

    腦血管病給國家和社會(huì )帶來(lái)沉重的經(jīng)濟負擔。卒中-全球第二大死亡原因。因此其一級預防策略進(jìn)一步提高具有非常巨大的意義。對新研究的“藥物組合”策略對于高血壓患者卒中的一級預防是一個(gè)新的希望，但同時(shí)也有非常多的難題。未來(lái)藥物組合能否用應用于腦血管病的臨床，為高血壓患者卒中的一級預防提供一個(gè)新的治療策略，這需要一個(gè)階段和更多的研究。因此還需要提供更多的藥物組合臨床試驗，找到更多的證據支持。

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