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    出于對ARISTOTLE關(guān)鍵性試驗實(shí)施過(guò)程的擔憂(yōu)，美國食品藥品管理局（FDA）已2次推遲批準百時(shí)美施貴寶（BMS）/輝瑞提交的抗凝血酶藥物Eliquis（阿哌沙班）上市申請。

    這種口服抗凝劑的獲準被推遲了9個(gè)月--從2012年3月28日原本的《處方藥使用者費用法》日期（PDUFA date,是指FDA用于審查新申請的一段時(shí)間，從遞交申請之日開(kāi)始計時(shí)）推遲到12月28日，原因是有報道稱(chēng)阿哌沙班組和華法林對照組的用藥差錯率不一致，并且ARISTOTLE試驗的一個(gè)中國試驗基地被發(fā)現有舞弊行為。
 

    FDA審查文件回答了"為何療效如此顯著(zhù)的藥物會(huì )被推遲批準"的問(wèn)題。盡管在減少房顫患者的卒中風(fēng)險、出血和死亡這一終點(diǎn)上優(yōu)于華法林，阿哌沙班仍然遲遲難以成為針對該人群的第三種獲準的新型抗凝藥物。

    BMS/輝瑞對于獲準推遲問(wèn)題的公開(kāi)解釋很有限，包括3個(gè)月的PDUFA延期和一封"完全答復"信（參見(jiàn)下圖）。

    在對18,000例患者臨床試驗數據進(jìn)行審查并與試驗贊助商溝通的過(guò)程中，FDA發(fā)現記錄保存粗枝大葉、試驗監控不夠充分，贊助商在發(fā)現研究實(shí)施過(guò)程存在問(wèn)題后未采取糾正措施。

    審查文件顯示，BMS/輝瑞作為贊助商對自己的數據都不理解，不斷地修改對FDA的陳述。一名評論員表示，假如FDA起初就知道存在藥物分發(fā)錯誤這樣的嚴重問(wèn)題，它發(fā)出的會(huì )是一封"拒絕文件"信。

    不是板上釘釘的事

    在很多局外人看來(lái)，阿哌沙班的新藥上市申請（NDA）似乎理所當然會(huì )獲得批準。

    這種因子Ⅹa抑制劑原本有望成為數年間第三種獲準上市的用于降低非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞風(fēng)險的新型口服抗凝藥物。

    之前獲準的2種新型抗凝藥物分別是2010年10月份獲準的勃林格殷格翰的直接凝血酶抑制劑Pradaxa（達比加群）和拜耳/強生的因子Ⅹa抑制劑Xarelto（利伐沙班）。后者最初在2011年7月份獲準用于接受髖或膝關(guān)節置換術(shù)的患者以預防深靜脈血栓和肺栓塞，4個(gè)月后又增加了用于房顫患者以降低卒中風(fēng)險的適應癥。

    盡管從時(shí)間上來(lái)看阿哌沙班只排在第三位，但假如已發(fā)表的ARISTOTLE數據得到證實(shí)，它就有望成為同類(lèi)藥物中的最強者。該試驗結果于2011年8月同時(shí)在歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）年會(huì )和《新英格蘭醫學(xué)雜志》在線(xiàn)版上發(fā)表（"Apixaban Shows Mortality Advantage, But Will It Survive FDA Scrutiny?" - "The Pink Sheet," Sep. 5, 2011 4:00 AM GMT）。

    在這3種新型抗凝藥物中，似乎只有阿哌沙班在房顫患者中顯示出了明顯優(yōu)于華法林的生存益處。盡管這一獲益只是剛剛達到統計學(xué)顯著(zhù)性，不免使人擔心FDA的分析是否最終會(huì )證實(shí)其生存優(yōu)勢，但ARISTOTLE數據顯示出了阿哌沙班的其他療效和安全性?xún)?yōu)勢，使得該藥似乎具備了相對于達比加群和利伐沙班的競爭優(yōu)勢（參見(jiàn)""Marginal" Mortality Benefit Belongs In Eliquis' Label, But Not The Indication Statement, FDA Says" - Pharmaceutical Approvals Monthly, Jun. 1, 2013 4:00 AM GMT）

    在A(yíng)RISTOTLE試驗中，阿哌沙班在減少卒中/全身性血栓風(fēng)險和大出血方面的表現均優(yōu)于華法林。已發(fā)表的研究結果顯示，與華法林相比，阿哌沙班與主要終點(diǎn)發(fā)生率顯著(zhù)減少21%、大出血顯著(zhù)減少31%有關(guān)。

    而達比加群盡管在RE-LY關(guān)鍵性研究中也顯示出優(yōu)于華法林的療效，但大出血風(fēng)險與華法林相似。在ROCKET-AF試驗中，利伐沙班在療效方面既不劣于也不優(yōu)于華法林，大出血風(fēng)險也與華法林相似。

    因此，根據已公開(kāi)的數據來(lái)判斷，阿哌沙班獲得批準的前景非常好。

    贊助商在A(yíng)RISTOTLE數據公布1個(gè)月之后提交了NDA,FDA的審查文件顯示，死亡率數據為阿哌沙班贏(yíng)得了優(yōu)先審查權。

    "顯然，假如適用于這一人群的一種藥物比華法林更有效、更安全，而且還能顯著(zhù)降低全因死亡風(fēng)險，那么它將非常誘人，足以使FDA給予其優(yōu)先審查權。"心血管與腎產(chǎn)品部跨學(xué)科小組組長(cháng)Stephen Grant在2012年6月21日備忘錄中寫(xiě)道：ARISTOTLE結果在2011年8月巴黎ESC年會(huì )上的發(fā)表，在臨床心血管醫生中激發(fā)了不小的熱情。"

    然而，有關(guān)ARISTOTLE試驗的問(wèn)題在6個(gè)月審查期中逐漸顯現出來(lái)。

    問(wèn)題1:中國試驗基地舞弊

    在2012年1月初，BMS通知FDA,其一名雇員在位于中國上海的臨床試驗基地可能有不端行為（參見(jiàn)"Eliquis Clinical Development" - Pharmaceutical Approvals Monthly, Jun. 1, 2013 4:00 AM GMT）。

    中國臨床試驗基地是由合同研究組織PPD和BMS試驗基地管理員監管的。在迎接FDA的試驗基地1200檢查的準備過(guò)程中，BMS了解到，其高級臨床試驗基地管理員與一名PPD監督員共同篡改了原始記錄，以掩蓋其違反良好臨床試驗管理規范的證據。

    BMS開(kāi)展了進(jìn)一步調查，并且于2012年1月31日向FDA提交了更為詳細的調查結果。2012年2月15日，FDA科學(xué)調查辦公室（OSI）致信BMS,要求后者提供更多信息，包括具體的BMS和PPD雇員在試驗基地1200的職能、職業(yè)資格、在任何其他ARISTOTLE試驗基地的職能，以及有關(guān)中國總體研究監管質(zhì)量的更多細節。

    在回顧了2月23日BMS對OSI的答復信和OSI的試驗基地1200檢查表483之后，審查部門(mén)宣布BMS于1月31日提交的調查結果屬于重大修正，判定將最初的PDUFA日期推遲3個(gè)月。FDA監管項目經(jīng)理Alison Blaus在6月22日審查文件中寫(xiě)道，額外延期3個(gè)月是為了給評估FDA和BMS的調查結果留下足夠時(shí)間，以確定該問(wèn)題對于這項研究和PPD、BMS再檢查的影響。

    臨床審查員Martin Rose和Nhi Beasley在2012年5月22日的報告中寫(xiě)道，OSI的試驗基地1200檢查顯示，該研究的用藥問(wèn)責存在嚴重問(wèn)題，研究監管證明文件不足，存在不良事件漏報情況。OSI建議將來(lái)自中國24個(gè)試驗基地（共36個(gè)）的數據排除在研究分析之外，原因是這次試驗基地1200舞弊事件涉及的BMS和（或）PPD雇員曾在這24個(gè)試驗基地工作過(guò)。

    這幾位臨床審查員在考察關(guān)鍵療效和安全性終點(diǎn)的敏感性分析中，排除了來(lái)自這24個(gè)中國試驗基地的數據。"在這項分析中，阿哌沙班在主要終點(diǎn)和全因死亡方面的表現均略有變差，但僅失去了在全因死亡方面的優(yōu)勢。不論是除24個(gè)試驗基地，還是排除所有36個(gè)中國試驗基地，分析結果均提示阿哌沙班有優(yōu)勢，并未改變總體分析的結論。"

    因此，在中國發(fā)生的舞弊行為并未使阿哌沙班失去申請資格，但使得其申請進(jìn)程被回撥了3個(gè)月，并且凸顯出臨床評審員對試驗實(shí)施馬虎和贊助商監督不足的擔憂(yōu)。

    葛蘭素史克近期也因中國數據真實(shí)性問(wèn)題陷入了爭議的漩渦。該公司在認定有關(guān)白介素7受體信號通路的臨床前數據存在不實(shí)之后，已要求《自然醫學(xué)》（Nature Medicine）雜志撤回一篇論文，并開(kāi)除了其中國研發(fā)中心負責人。該公司還暫停了正在或計劃開(kāi)展的與白介素7相關(guān)的項目（"GSK Says Paper Published In Nature Medicine By Company Scientists To Be Retracted" - PharmAsia News, Jun. 10, 2013 11:50 PM GMT）。

    問(wèn)題2:用藥錯誤

    2012年1月末，FDA審查員對ARISTOTLE臨床研究報告第88頁(yè)中"阿哌沙班組7.3%的受試者和華法林組1.2%的受試者曾收到錯誤類(lèi)型的藥瓶"的陳述提出了疑問(wèn)。

    "這份臨床研究報告說(shuō)明，阿哌沙班組受試者得到錯誤的研究藥物的幾率是華法林組的6倍。"Grant在審查報告中寫(xiě)道："研究藥物分發(fā)錯誤率如此之高，贊助商在提交NDA之前卻未進(jìn)行任何嚴肅的質(zhì)詢(xún)，然后是這項NDA的臨床和統計學(xué)審查員發(fā)現了問(wèn)題。在FDA的質(zhì)詢(xún)下，申請方才提供了相關(guān)信息，但這些信息卻是逐漸變化的，或者說(shuō)是前后矛盾的。"

    Grant指出，藥物分發(fā)錯誤是一系列復雜程序的結果，這些程序給藥物分發(fā)和記錄的人為錯誤提供了很多機會(huì )。他審查了研究藥物分化所需完成的8個(gè)步驟，而且每個(gè)試驗基地都必須用2本日志分別記錄藥物分發(fā)信息。

    由于該研究采用的是雙假治療設計，藥物分發(fā)錯誤使得受試者有可能被分發(fā)2種活性藥物或2種安慰劑。

    "每名受試者都被分發(fā)了1瓶阿哌沙班或阿哌沙班安慰劑，同時(shí)還得到1瓶華法林或華法林安慰劑。這2種研究藥物是獨立分放的，因此當受試者被分發(fā)1種錯誤的研究藥物時(shí)，往往導致其在下次分發(fā)藥物之前使用的是2種活性研究藥物或2種安慰劑。假如被分發(fā)的是2種安慰劑，受試者就未能得到抗凝治療，這會(huì )使其面臨不必要的卒中風(fēng)險。假如得到的是2種活性藥物，受試者則會(huì )面臨不必要的出血風(fēng)險。"

    BMS/輝瑞顯然只是依據電子病例報告表格中所填的序列號，便推斷阿哌沙班組和華法林組分別有7%和1%的受試者被分發(fā)了錯誤的藥物。FDA要求這2家公司核查更多的數據來(lái)源，包括由交互式語(yǔ)音應答系統（IVRS）記錄的序列號和從已分發(fā)的藥瓶上撕下的標簽，以便更準確地判斷問(wèn)題的嚴重程度。

    在這一再核查的過(guò)程中，贊助商向FDA披露稱(chēng)，IVRS供應商之前曾手動(dòng)修改該系統，改變了指定藥瓶的序列號。

    "據贊助商介紹，IVRS供應商是根據研究者直接提供的信息進(jìn)行修改的，目的是將分發(fā)錯誤的藥瓶從清單中刪除。而根據規定，只允許在非常有限的情況下修改IVRS,而且必須記錄所有細節以備審查追蹤，包括由誰(shuí)、為何以及何時(shí)進(jìn)行了修改。"

    BMS最初將撕下的產(chǎn)品標簽留存了8%,在接到歐洲藥品管理局（EMA）提出的要求后，最終從隨機選擇的試驗基地額外收集了12%的標簽。在一份匯總報告中，BMS聲稱(chēng)裝有錯誤藥物的已分發(fā)藥瓶所占比例實(shí)際上很可能僅為0.03%,曾被分發(fā)錯誤藥物的受試者所占比例為0.65%.

    然而，這份匯總報告使FDA產(chǎn)生了諸多疑問(wèn)，而且由于該報告的提交時(shí)間接近3個(gè)月延長(cháng)審查期結束之時(shí)，FDA已經(jīng)無(wú)法在2012年6月28日之前充分審閱了。

    問(wèn)題3:研究監控

    有關(guān)ARISTOTLE試驗中藥物分發(fā)錯誤程度的問(wèn)題，不僅使FDA愈發(fā)擔心這類(lèi)錯誤對研究結果的影響，而且還使得FDA審查員對這項試驗的監控質(zhì)量產(chǎn)生了疑問(wèn)。

    Rose和Beasley在其首輪臨床審查報告中寫(xiě)道："贊助商已告訴我們，他們在試驗進(jìn)行過(guò)程中并不清楚用藥錯誤的情況，甚至直至提交NDA時(shí)仍然沒(méi)有意識到問(wèn)題的嚴重性。這部分是因為在數據逐漸累積的過(guò)程中沒(méi)有進(jìn)行足夠的集中監控，而且在臨床試驗基地現場(chǎng)的監控也力度不足。值得注意的是，沒(méi)有證據顯示贊助商曾對流程進(jìn)行了有效調整以降低用藥錯誤率，例如提高監控強度或集中數據核查強度。"

    Martin和Beasley指出："贊助商顯然不清楚用藥錯誤率，加之IVRS數據曾被手動(dòng)修改，這些因素使我們不免擔心這項試驗的監控和實(shí)施存在問(wèn)題，而且重要終點(diǎn)可能受到了影響。這些情況在審查周期中較晚時(shí)才浮出水面，而且至今仍然沒(méi)有解決到令我們滿(mǎn)意的程度。贊助商似乎并不完全明白他們自己的數據（對于我們提出的問(wèn)題，他們多次改變說(shuō)辭，不僅沒(méi)能給出完滿(mǎn)的解釋?zhuān)炊┞冻龈嗟膯?wèn)題）、錯誤和對安全性的影響。"

    Grant在6月21日備忘錄中寫(xiě)道："盡管藥物分發(fā)錯誤還沒(méi)有嚴重到足以推翻'合理使用阿哌沙班是安全、有效的'這一結論的程度，但問(wèn)題的關(guān)鍵在于，目前仍不清楚分發(fā)給受試者的究竟是什么藥物，原因是最好的信息來(lái)源--藥瓶上的標簽--仍未被充分檢查。假如FDA在處理該藥申請之前就得知ARISTOTLE臨床研究報告第88頁(yè)上的陳述存在問(wèn)題的話(huà)，很可能已經(jīng)拒絕將其歸檔了。"

    6月22日，藥物評價(jià)I辦公室代理副主任Robert Temple簽署了一封"完全答復"信，要求贊助商提供有關(guān)ARISTOTLE受試者得到錯誤藥物的比例的"可靠信息".這封信還要求提供與IVRS和電子病例報告表格監控相關(guān)的信息。

    在同一天的決定性備忘錄中，Temple寫(xiě)道："ARISTOTLE研究的結果看上去很強，我們在分析中沒(méi)有找到明顯缺陷。盡管如此，我認為在不能有力保證我們了解患者所得到的是什么藥物的情況下，批準該藥上市是不合適的。我們希望申請方能作出迅速、充分的反應，從而使針對這種有前途的藥物的評估能夠完成，而避免不應有的推延。"

    再次提交NDA

    在收到這封"完全答復"信3個(gè)月后，贊助商再次提交了NDA.在首輪審查至再次申請期間，根據部分已分發(fā)藥瓶上的標簽（約占所有試驗基地分發(fā)的藥瓶的36%），贊助商提供了新的數據。

    Rose和Beasley在采用多種分析方法（包括分發(fā)錯誤影響結局的最壞情況模型）評估這些用藥錯誤數據后，認為分析結果并未否定阿哌沙班在主要療效和安全性終點(diǎn)上相對于華法林的優(yōu)勢。

    "我們還要求提供有關(guān)用藥錯誤被發(fā)現后手動(dòng)修改IVRS數據庫中治療分組記錄的信息。"審查員在2012年12月10日備忘錄中寫(xiě)道："我們擔心這些修改可能已經(jīng)對這一隨機化數據庫產(chǎn)生了不良影響。贊助商必須提交隨機化數據未受影響的有說(shuō)服力的信息。"

    由于FDA審查員認為ARISTOTLE的結果足夠有力，阿哌沙班于12月28日獲得了批準，這一時(shí)間距最初的PDUFA日期已有9個(gè)月之久。