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摘要：

結核分枝桿菌（MTB）是泌尿生殖系統疾病的一種未被充分認識的病因。IgA 腎病 （IgAN） 是全球腎小球腎炎的主要原因，已被描述為播散性 MTB 感染的罕見(jiàn)后果。在本病例報告中，我們介紹了與MTB相關(guān)的IgAN。在MTB流行地區，腎活檢發(fā)現IgAN時(shí)應促使對MTB進(jìn)行全面檢查，以增加IgAN緩解的機會(huì )并防止不當使用免疫抑制。

案例展示：

一名41歲男性，既往健康，有2年的全身癥狀（發(fā)熱、體重減輕和盜汗）進(jìn)行性惡化和干咳病史。此外，他還發(fā)現慢性下背痛進(jìn)行性惡化，無(wú)感覺(jué)或運動(dòng)影響，右拇趾有疼痛性不愈合潰瘍。在此期間，他多次到當地初級衛生保健診所就診，在那里他用痰液Gene Xpert（GXP）測試進(jìn)行了兩次MTB測試，結果均為陰性。他接受了對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥（NSAID）和抗菌霜治療腳趾潰瘍的對癥治療。

他第一次接觸我科是通過(guò)血管外科門(mén)診，在那里他被診斷為右拇指不愈合的潰瘍。血液檢查顯示炎癥標志物顯著(zhù)升高（紅細胞沉降率>130 mm/hr（正常范圍：小于20 mm/hr）和C反應蛋白113 mg/ml（正常范圍：小于10 mg/ml））。免疫球蛋白A（IgA）水平升高至6.2 g/L（正常范圍：0.7-4 g/L），我們的實(shí)驗室無(wú)法測量循環(huán)的IgA-MTB抗原復合物。抗脫氧核糖核酸酶B輕度升高，為259 IU/ml（正常范圍：小于200 IU/ml），自身免疫抗體組合（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體和抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體）呈陰性。人類(lèi)免疫病毒（HIV）、乙型和丙型肝炎病毒以及梅毒檢測均呈陰性。對于尿蛋白-肌酐比值（uPCR）升高至0.242 g/mmol，因此要求腎臟科會(huì )診。

臨床檢查發(fā)現他血壓正常，無(wú)發(fā)熱，惡病質(zhì)，無(wú)外周淋巴結病或水腫。觸診胸椎時(shí)發(fā)現壓痛，無(wú)相關(guān)神經(jīng)學(xué)影響。在試紙上，他有3+白細胞和3+紅細胞，而尿液顯微鏡檢查顯示無(wú)細菌培養生長(cháng)的顆粒管型。圖1胸部X線(xiàn)片，顯示雙側網(wǎng)狀結節影。

進(jìn)行了密集的MTB檢查，包括誘導痰，其在GXP上測試MTB為痕量陽(yáng)性，隨后培養的MTB對利福平和異煙肼敏感。右拇趾潰瘍活檢顯示壞死性肉芽腫性炎癥，顯微鏡下可見(jiàn)孤立的抗酸桿菌。脊柱的磁共振成像（MRI）顯示T6至T10節段的多節段連續性脊柱炎伴椎間盤(pán)炎，硬膜外和椎旁積液伴脊髓壓迫，但無(wú)水腫，與脊柱MTB一致。未發(fā)送尿液GXP或尿液TB培養物。

腎活檢共顯示59個(gè)腎小球，其中4個(gè)為整體硬化，3個(gè)為節段硬化，1個(gè)顯示存在細胞新月體。蘇木精和伊紅（H&E）顯示具有彌漫性系膜細胞過(guò)多的腎小球，沒(méi)有毛細血管內細胞過(guò)多的證據（圖2（a）和2（B））。Jones烏洛托品銀染色顯示不存在雙輪廓或尖峰，剛果紅未顯示任何淀粉樣變性的證據。免疫組織化學(xué)染色顯示系膜內彌漫性強伊加（3+）染色，在系膜旁區域內觀(guān)察到少量IgA（3+）染色（圖2（c）和2（d））。觀(guān)察到IgM和C3的弱染色（1+強度）。IgG和C1 q染色均為陰性。根據Sethi等人，背景腎臟顯示輕度腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，慢性評分為2/10（輕度）。未發(fā)現肉芽腫和抗酸桿菌，也未培養出結核分枝桿菌。IgAN的診斷在播散性MTB（肺、脊柱和皮膚）的情況下進(jìn)行評估。

多學(xué)科會(huì )診（腎臟病學(xué)、骨科、感染性疾病和皮膚病學(xué)）建議一線(xiàn)MTB治療延長(cháng)12個(gè)月（2個(gè)月強化期-（利福平/異煙肼、吡嗪酰胺/乙胺丁醇），隨后為10個(gè)月持續期（利福平/異煙肼））。開(kāi)具血管緊張素轉換酶抑制劑（依那普利）治療蛋白尿。在4個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，患者主訴全身癥狀和背痛的顯著(zhù)改善，同時(shí)估計的GFR增加并且uPCR也改善。

圖1：胸部X線(xiàn)片

圖2：(a)過(guò)碘酸-希夫染色石蠟切片顯示系膜細胞增生（箭頭）和局灶性細胞新月形（星星）（x 100）。(b)腎小球高倍鏡顯示系膜細胞增多（箭頭）（x 400）。(c)和（d）IgA-強腎小球系膜和局灶性腎小球系膜旁染色的免疫組織化學(xué)染色，早期內皮下沉積物也是可識別的（c）。偶見(jiàn)腎小球系膜染色較強，但未顯示系膜細胞過(guò)多（d）。

討論：

本報告描述了MTB情況下繼發(fā)性IgAN的罕見(jiàn)病例。MTB的腎臟表現多種多樣且異質(zhì)，包括泌尿生殖系統結核、肉芽腫性間質(zhì)性腎炎、淀粉樣變性、治療相關(guān)藥物反應，但很少見(jiàn)腎小球腎炎（GN）。

IgAN是全球最普遍的腎小球腎炎原發(fā)性病因。全球流行率因種族和地理區域而異。在中國和日本，它占腎活檢的40%，在歐洲占30%，在美國占20%。在非洲，IgAN在非洲黑人人口中似乎相對不常見(jiàn)和罕見(jiàn)。在對南非一家三級中心的原生腎活檢報告的10年回顧性分析中，IgAN是原發(fā)性腎小球腎炎的罕見(jiàn)病因（占所有已確診病例的5.8%）。此外，一項針對1980年至2004年間非洲腎活檢結果的薈萃分析發(fā)現，IgAN的患病率為2.8%。造成這種情況的原因是多因素的，而且知之甚少。

MTB-IgAN的確切發(fā)病機制尚未明確定義，并且沒(méi)有合適的疾病模型。在患有活動(dòng)性MTB的患者的血清中已經(jīng)證明了特異性針對分枝桿菌抗原的伊加，IgA抗體和分枝桿菌抗原的免疫復合物也是如此。假設IgAN的發(fā)病機制是由異常糖基化的IgA抗體引起的，其主要由粘膜定位的漿細胞響應于粘膜炎癥而產(chǎn)生。MTB抗原可以刺激人粘膜表面上的γδΤ細胞活化和增殖以分泌大量T細胞分泌的轉化生長(cháng)因子β1（TGFβ1）。高TGFβ1水平刺激B細胞分化為漿細胞。這些漿細胞隨后產(chǎn)生缺陷性IgA 1并促進(jìn)IgA 1在腎臟的系膜區沉積。這些免疫復合物的沉積，以及隨后的替代補體和凝集素途徑的激活，以及由此產(chǎn)生的局部損傷，導致IgAN。血清中特異性IgA-MTB抗原復合物和高TGFβ1水平的鑒定和腎活檢的證明，盡管我們實(shí)驗室無(wú)法獲得，但將加強MTB和IgAN之間的因果關(guān)系。此外，為什么某些個(gè)體發(fā)展這種對MTB的病理性伊加應答仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

當MTB感染影響腎臟或泌尿生殖道時(shí)，診斷可能很困難。常規診斷方法包括：尿MTB培養物、尿GXP和尿脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）。尿鏡檢和分枝桿菌培養仍然是診斷泌尿生殖道結核分枝桿菌的金標準;然而，敏感性較低，據報道，在HIV陰性者中培養產(chǎn)率約為46%，且結果需要長(cháng)達六周才能獲得。盡管數據有限，但尿液和腎組織GXP已顯示出對MTB相關(guān)肉芽腫性間質(zhì)性腎炎（直接腎肉芽腫感染）的診斷前景。在Hillemann等人的薈萃分析中，GXP在尿液中的效用已被報道具有87%的靈敏度和91%的特異性。在這方面。尿LAM是診斷播散型結核分枝桿菌腎臟受累的有價(jià)值的診斷工具;然而，其效用僅在具有晚期免疫抑制的人免疫缺陷（HIV）陽(yáng)性患者中得到證實(shí)，因此不適用于我們的病例。據我們所知，尿MTB培養物、GXP和LAM在MTB相關(guān)IgAN（間接免疫介導的疾病）的背景中的作用尚未被探索。早期分泌的抗原靶標-6（ESAT-6）是由MTB分泌的抗原，涉及MTB的毒力和致病性。來(lái)自中國的兩個(gè)病例研究已經(jīng)證明，腎組織的ESAT-6染色可以幫助診斷腎臟中的MTB。Li等人表明，當培養物為陰性且ESAT-6為陽(yáng)性時(shí)，如果不提供MTB預防，則進(jìn)展為具有免疫抑制的明顯臨床MTB的機會(huì )很高。另一方面，在IgAN和MTB的情況下，MTB治療與蛋白尿和血尿的消退相關(guān)。

在我們資源有限的環(huán)境中，如果沒(méi)有上面討論的先進(jìn)診斷技術(shù)，我們無(wú)法最終證明患者的播散性MTB感染確實(shí)是IgAN的原因;然而，蛋白尿的快速改善以及結核病治療清除血尿加強了其因果關(guān)系。

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