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隨著(zhù)免疫療法的不斷發(fā)展，轉移性透明細胞腎細胞癌（mccRCC）患者的治療前景得到了迅速的拓展，其中包括單獨或聯(lián)合使用免疫治療以及使用抗血管生成藥物等多種治療策略。對于患有不耐受或腫瘤進(jìn)一步惡化的病人，首選治療方案為聯(lián)合αPD-1和αCTLA-4以及αPD-1+酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。由于其不良反應發(fā)生率低，且具有良好的耐受性，已成為目前治療腎移植術(shù)后轉移性病變的主要選擇之一。然而，在實(shí)際的治療過(guò)程中，我們發(fā)現盲目的藥物使用策略會(huì )增加治療暴露的風(fēng)險和相關(guān)毒性，因此迫切需要尋找這類(lèi)患者的配對生物標志物。這些生物標志物能夠協(xié)助實(shí)現患者與最具潛在臨床益處的方案的精準匹配。本文總結了目前針對不同疾病類(lèi)型、藥物劑量及療程選擇時(shí)進(jìn)行配對研究的現狀及其意義，并對其存在問(wèn)題提出相應建議。在理想情況下，這樣的配對能夠最大程度地減少不必要的治療暴露和相關(guān)毒性，從而提高治療效果。

1.TIL浸潤與生存期正相關(guān)但與壞死評分無(wú)關(guān)

在作者的評估下，我們納入了136個(gè)符合標準的腫瘤樣本，并對患者的腫瘤內免疫細胞浸潤情況以及腫瘤內部壞死情況進(jìn)行了全面的評分。接著(zhù)，作者對這些患者的TIL浸潤情況以及腫瘤壞死情況進(jìn)行了分析，并探討了它們與治療效果之間的相關(guān)性。

根據作者的研究，TIL評分的高低與患者的生存期呈現出顯著(zhù)的正相關(guān)性。相較于TILplus評分為0的樣本，TILplus評分為1的樣本在總生存期方面呈現出顯著(zhù)的延長(cháng)趨勢。因此認為，對于有一定程度淋巴結轉移或復發(fā)風(fēng)險的肺癌病人應考慮使用免疫抑制藥物來(lái)降低其發(fā)生遠處轉移性疾病的危險性。經(jīng)過(guò)深入分析，作者發(fā)現，接受αPD-1療法的TIL浸潤程度較高的患者，其生存期（OS）顯著(zhù)延長(cháng)，中位生存期為40月，而vs.4.4月。另外，本文還對β受體阻滯劑、非特異性抗癌藥、糖皮質(zhì)激素及聯(lián)合應用上述藥物進(jìn)行研究以評估其療效。盡管樣本數量有限，然而在接受αPD-1+αCTLA4治療的患者中，我們仍然觀(guān)察到了相似的趨勢。這些研究結果顯示，選擇性的激酶抑制劑可以顯著(zhù)降低晚期非霍奇金淋巴瘤患者的生存率，改善臨床結局。需要注意的是，在接受選擇性激酶抑制劑依維莫司（Everolimus）治療的患者（對照組）中，TIL的浸潤水平與患者的生存期或客觀(guān)反應之間并不存在顯著(zhù)的相關(guān)性，因為依維莫司直接且持續作用于mTOR靶點(diǎn)，從而發(fā)揮出三重抗腫瘤作用，有效地抑制了腫瘤細胞的生長(cháng)與增殖、營(yíng)養代謝以及血管生成因子的生成和釋放。因此，對于那些沒(méi)有發(fā)生明顯并發(fā)癥的晚期癌癥患者來(lái)說(shuō)，其生存質(zhì)量可能更依賴(lài)于藥物的療效及其對正常組織損傷程度。僅有那些接受特定免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）治療的患者才會(huì )呈現出此結果。

那么，是否存在一種與患者生存期相關(guān)的因素，即腫瘤內壞死的特征？如果有這種情況存在，為什么不將其作為治療策略考慮呢？否定的答案已經(jīng)浮現！腫瘤中的壞死主要發(fā)生在正常組織或間質(zhì)細胞周?chē)约把軆绕ぜ毎推交〉冉Y構層次中。然而，TIL浸潤所帶來(lái)的益處受到了腫瘤壞死區域的一定程度的干擾。在TIL浸潤評分相同的情況下，患有腫瘤壞死的病人的生存期往往不如那些缺乏壞死區域的病人。

2.PBRM1功能缺失突變TIL浸潤分數和腫瘤壞死分數三者結合可更好的預測OS和αPD-1治療

PBRM1基因的突變導致免疫相關(guān)基因表達特征的增加，同時(shí)也與CD8T細胞的浸潤有關(guān)。作為αPD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的靶細胞，CD8T細胞的浸潤程度與αPD-1療法的療效呈正相關(guān)。因此，在本研究中我們對參與該過(guò)程的兩個(gè)不同亞群進(jìn)行了比較分析，以了解其臨床意義及可能機制。在納入統計的患者中，約有48.5%（47/97）出現了PBRM1功能喪失突變，這些患者的基線(xiàn)特征與隊列中的其他患者無(wú)顯著(zhù)差異。在該亞群中，PBRM1的突變狀態(tài)（包括突變型和野生型）與操作系統存在密切關(guān)聯(lián)。因此我們認為，通過(guò)對該亞群人群進(jìn)行早期基因篩查可以發(fā)現更多具有潛在臨床意義的基因突變類(lèi)型并指導其后續的臨床診治工作。此外，作者未發(fā)現PBRM1基因是否發(fā)生突變與TIL浸潤評分之間存在任何相關(guān)性，這一結論在這些樣本中得到了驗證。因此，我們認為該研究未能對臨床上出現的這種變異做出正確解釋。在本文中，作者深入探討了αPD-1治療后OS與TIL浸潤、腫瘤壞死以及PBRM1突變之間的關(guān)聯(lián)，以提高OS的預測準確性。在TIL評分為1,的情況下，那些存在PBRM1,突變的患者的OS長(cháng)度被判定為最長(cháng)，而其壞死評則為0。患有三個(gè)特征中的兩個(gè)特征的病人表現出中等生存期，而僅有三個(gè)特征之一的病人則呈現出最低的生存率。此外，我們還討論了不同類(lèi)型病人在處理策略上的差異。通過(guò)將H&E評分與PBRM1突變狀態(tài)相結合，作者發(fā)現，在比較具有三個(gè)特征的患者和僅存在一個(gè)特征的患者時(shí)，風(fēng)險比（Hazard ratio，主要用于生存分析）得到了改善，這相當于考慮了生存時(shí)間和控制因素對事件結果發(fā)生情況的影響程度。

實(shí)驗結果表明，采用組合生物標志物的方法，相較于單獨使用H&E評分或PBRM1突變狀態(tài)，具有更好的效果。這可能是因為在這些病例中有一些基因位點(diǎn)是通過(guò)改變其功能而發(fā)生異常變化，從而導致了對該疾病產(chǎn)生特異性診斷和鑒別診斷能力降低。治療的客觀(guān)反應與組合評分密切相關(guān)（p=0.04），據作者觀(guān)察，該相關(guān)性不僅限于接受αPD-1治療的患者。

最終呈現,通過(guò)檢索38種相關(guān)預測出版物，作者運用多模態(tài)生物標志物方法，對αPD-1治療后的患者預后進(jìn)行了預測。這些出版物未開(kāi)發(fā)基于H&E的預測手段，僅將H&E染色作為表征手段，這進(jìn)一步凸顯了在αPD-1療法的生物標志物發(fā)現中，基于H&E的分析結果未得到充分利用的事實(shí)。

總結

H&E染色在腫瘤治療中被廣泛應用于評估根治性切除標本中新輔助治療的病理反應，以及檢測晚期不可切除患者的治療效果，從而為腫瘤治療提供了有力的支持。根據作者的研究，在免疫治療的背景下，通過(guò)對腫瘤TIL浸潤、壞死和相關(guān)基因突變的H&E染色分析，可預測接受抗PD-1治療的患者的“響應率”。此外還可以利用這些信息來(lái)指導個(gè)體化的選擇化療方案及給藥劑量以降低不良反應發(fā)生率。研究表明，針對mccRCC患者，采用組合生物標志物（包括H&E發(fā)現和PBRM1突變狀態(tài)）可實(shí)現更進(jìn)一步的分層效應，其中TIL浸潤程度高、腫瘤壞死評分低，且PBRM1突變的患者生存期最長(cháng)。同時(shí)作者也提出，對于不同類(lèi)型的疾病應采取相應的處理措施以最大限度地保護正常組織及器官。通過(guò)作者的方法，可以對αPD-1單藥治療可能產(chǎn)生反應的患者進(jìn)行鑒別和篩選，從而避免不必要的第二種藥物暴露，減少不必要的藥物損傷，并提高在采用相應治療方案時(shí)的風(fēng)險-收益比。

參考文獻：

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【2】 Dong Y, Sun Q, Zhang X: PD-1 and its ligands are important immune checkpoints in cancer. Oncotarget2017, 8(2):2171-2186.