重組人白介素-11在血小板減少癥中的臨床應用
2021-10-05 04:30
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來(lái)源：醫學(xué)用藥參考
作者：醫****考
責任編輯：醫學(xué)用藥參考
[導讀] 淺析促血小板生成藥物重組人白介素-11在臨床中的應用
重組人白介素-11(rhIL-11)是臨床上常用的促血小板生成藥物，通過(guò)促進(jìn)造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，誘導巨核細胞成熟，促進(jìn)高倍性巨核細胞生成，從而增加血小板的生成，廣泛用于血小板減少癥等相關(guān)疾病的治療。多項臨床研究也已證實(shí)，rhIL-11治療血小板減少癥，能夠降低患者血小板輸注需求，具有較高的客觀(guān)有效性。同時(shí)，不良反應發(fā)生率較低，耐受性良好。1990年P(guān)aul等在實(shí)驗過(guò)程中發(fā)現并克隆了一種新的細胞因子，并提議將新發(fā)現的細胞因子命名為IL-11。1991年，IL-11基因被克隆，轉入大腸桿菌表達成功，成為rhIL-11并且進(jìn)入臨床試驗階段，以促進(jìn)巨核細胞和血小板生成，增加體內血小板計數。1997年，美國食品和藥品監督管理局(FDA)正式批準rhIL-11上市，用于預防高風(fēng)險骨髓抑制化療方案所致嚴重血小板減少癥的發(fā)生，降低患者血小板輸注的需求。2003年，中國食品藥品監督管理總局(CFDA)批準了國產(chǎn)rhIL-11(商品名：巨和粒)在我國上市，用于實(shí)體瘤、非髓性白血病化療后Ⅲ、Ⅳ級血小板減少癥的預防和有指征治療。白介素-11(IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細胞和部分間葉細胞產(chǎn)生的多效性細胞因子。IL-11通過(guò)與細胞表面特異性受體-配體結合鏈IL-11Rα結合，并連接到信號傳導鏈可溶性糖蛋白130(gp130)后發(fā)揮其生物學(xué)作用，可以直接作用于骨髓巨核系祖細胞、巨噬細胞、T細胞、上皮細胞和肝細胞，具有促進(jìn)巨核細胞和血小板生成、調控免疫、抗炎和保護黏膜上皮等多種功能。IL-11的促造血功能，主要表現于直接刺激造血干細胞和巨核系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞分化成熟，促進(jìn)高倍性巨核細胞生成，增加單個(gè)巨核細胞血小板的產(chǎn)量，從而增加血小板的生成。(一)、治療腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥(CIT)CIT指抗腫瘤化療藥物抑制骨髓功能，導致外周血中血小板(PLT)低于正常值的一種最常見(jiàn)的腫瘤治療并發(fā)癥。CIT是臨床常見(jiàn)的血液學(xué)毒性反應，可能增加患者出血風(fēng)險，導致化療時(shí)間延遲，降低化療藥物劑量，甚至終止化療，進(jìn)而影響患者的治療效果。CIT的治療包括輸注血小板和給予促血小板生長(cháng)因子如rhIL-11、重組人血小板生成素(rhTPO)等。rhIL-11可以降低CIT的嚴重程度，縮短CIT的病程，減少血小板的輸注。對于不符合血小板輸注指征的實(shí)體瘤CIT患者，應在血小板計數(25～75)×109/L時(shí)應用rhIL-11。當化療后同時(shí)發(fā)生白細胞嚴重減少或貧血時(shí)，rhIL-11可與重組人粒細胞集落刺激因子或重組人紅細胞生成素聯(lián)合應用。rhIL-11的用藥方法：推薦劑量為25～50μg/kg，皮下注射，1次/d，至少連用7～10d，至血小板計數≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L以上時(shí)停藥。如果患者既往化療后發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級血小板減少(PLT<50×109/L)、本周期化療結束后有血小板下降趨勢，存在出血高風(fēng)險因素(例如:既往有出血史；化療前 PLT＜75×109／L；接受含鉑類(lèi)、吉西他濱、阿糖胞苷以及蒽環(huán)類(lèi)等藥物的化療等)推薦化療后6～24h開(kāi)始預防性應用促血小板生成藥物。如果患者無(wú)出血高風(fēng)險因素，推薦在PLT<75×109/L時(shí)開(kāi)始使用促血小板生成藥物，至PLT≥100×109/L時(shí)停藥。促血小板生成藥物可使用rhIL-1，推薦劑量為25～50μg/kg，皮下注射，每日1次；療程均為連續7～10天；但是在下一個(gè)周期化療開(kāi)始前2日和化療中不得應用rhIL11。急性白血病化療后血小板減少的治療共識：升血小板藥物起效一般需要3-7d以上，由于預期白血病患者隨后會(huì )快速發(fā)生嚴重骨髓抑制，故而一般推薦PLT<75×109/L時(shí)即可開(kāi)始使用促血小板生成藥物，或在化療后24h開(kāi)始應用。rhIL-11可于化療后24-48h開(kāi)始應用，推薦劑量為25-50μg/kg，皮下注射，1次/d，連用7-14d，直至PLT≥100×109/L，或PLT絕對值較基線(xiàn)升高50×109/L時(shí)停藥。在下一個(gè)周期化療開(kāi)始前2d和化療中不得應用rhIL-11。預防性給藥：對于接受高出血風(fēng)險化療方案(如接受高劑量阿糖胞苷、地西他濱等藥物的化療)的白血病患者，如果在既往化療后發(fā)生過(guò)Ⅲ/Ⅳ級血小板減少，本周期化療結束后血小板下降，只要PLT低于正常值，不論PLT的高低，推薦于化療后24h內開(kāi)始使用rhIL-11或rhTP0。rhIL-11用法用量及停藥指征同治療。臨床上使用rhIL-11后主要不良反應包括乏力、發(fā)熱、水腫、心動(dòng)過(guò)速、短暫貧血及結膜充血等。大多數為輕至中度，停藥后均能迅速消退。1.rhIL-11主要通過(guò)腎臟排泄。嚴重腎功能受損患者和肌酐清除率＜30ml／min者，需減量使用。2.rhIL-11與蒽環(huán)類(lèi)藥物、烷化劑類(lèi)藥物或者抗血管生成靶向藥物等具有明確或潛在心臟毒性的藥物聯(lián)用時(shí)時(shí)，可能增加誘發(fā)心律失常的風(fēng)險。3.老年患者尤其是有心臟病史者慎用。有研究報道稱(chēng)，rhIL-11會(huì )增加中老年心房顫動(dòng)的發(fā)生率，且呈現年齡依賴(lài)性。4.使用rhIL-11的過(guò)程中應定期檢查血象，注意血小板數值變化，在血小板數值恢復至正常水平后及時(shí)停藥。[1]中華醫學(xué)會(huì )內科學(xué)分會(huì ),王建祥,張奉春,等.中國成人血小板減少癥診療專(zhuān)家共識[J].中華內科雜志,2020,59(7):498-510.[2]中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )抗淋巴瘤聯(lián)盟,中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )抗白血病聯(lián)盟,中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì ),等.重組人白介素-11防治血小板減少癥臨床應用中國專(zhuān)家共識(2021年版)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2020,25(12):1129-1137.[3]中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì ),中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤支持治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì ).中國腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專(zhuān)家診療共識(2019版)[J].中國腫瘤臨床,2019,46(18):923-929.[4]中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )(CSCO)抗淋巴瘤聯(lián)盟,中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )(CSCO)抗白血病聯(lián)盟.淋巴瘤化療所致血小板減少癥防治中國專(zhuān)家共識[J].白血病·淋巴瘤,2020,29(2):65-72.[5]解福生,龐甲佩,劉海峰.重組人白介素-11的研究進(jìn)展[J].食品與藥品A,2006,8(4):9-12.
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