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　　染色質(zhì)的結構變化又稱(chēng)為染色質(zhì)重塑（Chromatin remodeling），染色質(zhì)重塑調節著(zhù)基因轉錄、DNA修復、程序性細胞死亡等多種細胞基礎過(guò)程。Stowers醫學(xué)研究所的科學(xué)家們在前期研究的基礎上深入解析了染色質(zhì)重構的調控機制。

　　Stowers研究所的研究人員進(jìn)行了一系列生化實(shí)驗，揭示了染色質(zhì)重塑酶ALC1（short for Amplified in Liver Cancer 1）獨特的激活機制，ALC1也是一種潛在的癌基因。研究顯示，在其他蛋白的作用下，ALC1的結構發(fā)生變化，從而激活其功能。這項研究不僅揭示了細胞染色質(zhì)重塑調節的新成員，也為人們提供了癌癥治療的新靶標。

　　染色質(zhì)重塑酶的主要任務(wù)之一就是讓DNA暴露出來(lái)以便進(jìn)行DNA修復或者基因轉錄。該研究的第一作者Aaron Gottschalk博士2009年在美國國家科學(xué)院院刊PNAS上發(fā)表文章，提出ALC1的重塑活性需要其他蛋白來(lái)啟動(dòng)。近日，他又在近期的Journal of Biological Chemistry雜志上解析了ALC1激活的詳細機制。

　　ALC1蛋白具有SNF2蛋白域，它利用ATP水解所提供的能量推動(dòng)核小體，核小體是染色質(zhì)的基本重復單元。

　　與ALC1同一家族的蛋白都是通過(guò)形成多蛋白復合體來(lái)起作用，但ALC1卻是個(gè)獨行俠。研究人員指出，盡管ALC1獨自執行功能，但它也需要其他蛋白的推動(dòng)，例如應答多種DNA損傷的酶PARP1和NAD+。研究顯示，只有在PARP1和NAD+都存在的情況下，ALC1才會(huì )激活，推動(dòng)核小體調整染色質(zhì)的結構。

　　研究人員發(fā)現ALC1能夠結合PAR，ALC1也會(huì )與PARP1發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用。研究顯示，PARP1和NAD+激活ALC1后并不會(huì )就此離開(kāi)，PARP1、NAD+ 和ALC1能夠形成穩定的復合體。

　　研究人員指出，PARP1和NAD+屬于變構效應物，他們通過(guò)結合ALC1，使ALC1,從休眠狀態(tài)轉變?yōu)榛钴S形態(tài)。這有別于其他絕大多數染色質(zhì)重塑蛋白的作用機制。此前有研究指出，PARP1具有重排核小體調整染色質(zhì)的能力，而該機制可能就是PARP1發(fā)揮影響的途徑之一。

　　有研究顯示，在肝細胞肝癌和長(cháng)腫瘤的小鼠中ALC1都存在過(guò)表達，由此ALC1被認為是一種潛在的癌基因。不過(guò)除了調整染色質(zhì)結構的功能，人們對ALC1了解并不多。

　　PARP1在維持基因組穩定性中具有重要作用，它作為潛在的癌癥治療靶點(diǎn)受到了大量關(guān)注。但迄今為止，還未有通過(guò)III期臨床試驗的PARP抑制劑。這項研究深入解析了ALC1和PARP1的生化機制，將有助于人們改進(jìn)或開(kāi)發(fā)現有癌癥治療策略。目前，研究人員正在構建小鼠模型，以便展開(kāi)體內實(shí)驗進(jìn)一步解析ALC1的活性。