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    第一部分：臨床資料

    主訴：患者男性，23歲。因肝功能異常2年入院。

    患者2年前無(wú)癥狀查體發(fā)現轉氨酶升高（ALT 100 u／L），輾轉于多家醫院診治，外院肝穿病理示：慢性膽道阻塞性病變，伴纖維化形成，纖維化程度相當于S3，考慮由原發(fā)性硬化性膽管炎所致。特殊染色：銅染色（++）、鐵染色（-），糖原染色：肝細胞內糖原顆粒無(wú)明顯增多；淀粉染色（-）、HBsAg（-）、HBcAg（-）。疑診“原發(fā)性硬化性膽管炎”。近1年偶感乏力，無(wú)其他不適。

    家族史：母親患“肝硬化”，病因不明；1兄肝功異常，病因不明。既往史：無(wú)嗜酒史，無(wú)長(cháng)期藥物及毒物接觸史，無(wú)炎性腸病史。

    入院查體：神志清楚，精神較好，應答切題，理解力、定向力、計算力無(wú)異常。面色如常，全身皮膚及鞏膜無(wú)黃染，肝臟可疑陽(yáng)性，未見(jiàn)蜘蛛痣。心肺查體無(wú)異常。腹部平坦，未見(jiàn)腹壁靜脈曲張，全腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛。肝、脾均未觸及。移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統查體無(wú)異常。

    實(shí)驗室檢查：

    血常規：WBC 3.36×10^9／L、RBC 4.54×10^12／L、HGB 141g／L、PLT87×10^9／L；尿、大便常規檢查均正常；血沉正常；PT／PA 11.5 s／99％。自身抗體系列檢測（抗核抗體、抗線(xiàn)粒體抗體、抗線(xiàn)粒體M2亞型IgG抗體、抗平滑肌抗體、抗肝／腎微粒體抗體、抗胃壁細胞抗體）均陰性。免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均正常。補體c3正常，補體c4 0.04 g／L。蛋白電泳：白蛋白59.6％、叫γ球蛋白21.8％。HBsAg（-）、抗HCV（-）、抗-HAV IgM（-）、抗-HEVIgM（-）、抗-HEV IgG（-）。抗-EBV IgM（-）、抗-CMV IgM（-）、抗-CMV IgG（-）。

    肝功能：TP 70 g／L、ALB 38 g／L、TBJL19.9斗mol／L、DBIL 7.0斗mol／L、ALT 50 U／L、AST 52 U／L、ALPl 13 U／L、GGT 509U／L、TBA 52um01／L，CHE 5 177U／L、LDH149 u／L，

    腎功正常。血糖正常，總膽固醇5.23 mmol／L。血清鐵正常。血電解質(zhì)正常。AFP 4 ng／mL。銅藍蛋白（ceruloplasmin，CPN）200 mg／L。

    腹部MR示：肝硬化，肝內多發(fā)再生結節形成，門(mén)脈高壓并側支循環(huán)形成，脾大。

    ERCP示：膽道系統通暢，未見(jiàn)明確病變。

    十二指腸鏡示：食管靜脈曲張，淺表性胃炎（紅斑糜爛型）；膽管及胰管未見(jiàn)明顯異常。

    眼科會(huì )診：裂隙燈下角膜K-F環(huán)（Kayser-F1eischer ring）陰性。

    肝穿病理切片會(huì )診：肝內銅顆粒沉積。

    第二部分：診斷與治療

    診斷：考慮為Wilson病，Ⅲ一Ⅳ期。

    進(jìn)一步行ATP7B基因檢測示：在外顯子12和16各有一處病變。外顯子12：AGA—AAA，Arg9521ys（異常，出現純合突變峰），外顯子16：GTC—GCC，Val 1140 Ala（異常，出現純合突變峰）。

    確診為：Wilson病。給予低銅飲食，青霉胺驅銅治療，復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽等保肝治療。隨后對其母親及哥哥進(jìn)行ATP7B基因檢測。母親外顯子12：AGA—AAA，Arg9521ys（異常，出現雜合突變峰），外顯子16：GTC-GCC，Val 1140 Ala（異常，出現雜合突變峰）。哥哥外顯子12：AGA—AAA，Arg952lys（異常，出現雜合突變峰），外顯子16：GTC—GCC，Val 1140 Ala（異常，出現雜合突變峰）。均明確Wilson病診斷。

    討論

    肝豆狀核變性（hepatolenticular d89eneration，HLD），又稱(chēng)Wilson病（Wilson’s disease，WD），是一種常染色體隱性遺傳疾病，是由ATP7B基因突變導致的機體銅代謝障礙，過(guò)量的銅沉積于肝臟、腎臟、腦等組織中所引起的一系列臨床綜合征。以?xún)和⑶嗌倌甓喟l(fā)，發(fā)病率為1／10萬(wàn)～l／30萬(wàn)，男女均有發(fā)病。其致病基因ATP7B基因定位于13q14.3，包括21個(gè)外顯子和20個(gè)內含子，編碼一種P型銅轉運ATP酶（ATP7B蛋白）。Wilson病為少數可治療的遺傳性疾病之一，因此，早期診斷及治療直接影響患者預后。

    本例患者臨床上主要表現為肝損害及血清CPN輕度降低。作為Wilson病重要診斷指標的角膜K-F環(huán)陰性，甚至初次肝穿病理未能明確診斷。在診斷過(guò)程中，主要抓住血清CPN略低、家族性非傳染性肝損害的線(xiàn)索，完善各方面檢查，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷及酒精性肝病等，考慮遺傳代謝性疾病：Wilson病可能性大。最終經(jīng)ATP7B基因分析明確此病例診斷。

    在對此病例診斷及分析過(guò)程中，對Wilson病有了更加深刻的認識。角膜K-F環(huán)陽(yáng)性雖然為確診Wilson病的重要體征，但其陰性時(shí)不能排除診斷。據報道，以肝臟病變?yōu)橹饕憩F的病例中，僅44％～62％可檢出角膜K-F環(huán)；以神經(jīng)系統病變?yōu)橹饕憩F的病例也有5％未能檢出角膜K-F環(huán)。血清CPN<200mg／L是診斷Wilson病的有力依據，但并非所有患者均有此表現。CPN輕、中度降低的患者需進(jìn)一步分析。而CPN正常，不能排除Wilson病。

    病理方面表現：在沒(méi)有膽汁淤積的情況下，超微結構檢測肝細胞線(xiàn)粒體內嵴空間增加，伴嵴突頂部囊狀改變，可認為是診斷Wilson病的特異性標志。但由于Wilson病所處疾病階段、銅在肝臟分布不均等因素影響，肝組織化學(xué)方法對Wilson病的診斷價(jià)值非常有限，故結果陰性不能排除Wilson病的診斷。因此，對于臨床表現不典型的Wilson病患者的診斷，ATP7B基因檢測意義重大。

    據報道，國內外已發(fā)現500余種ATP7B基因突變類(lèi)型[Human Gene Mutatio Database（Cardiff）：Http：∥www.hgmd.cf.ac.uk／ac／index.php and Wilson’s Disease Mutation Database：Http：∥www.Wilsondisease.med.ualberta.ca／index.a8p]。并且，其常見(jiàn)突變有明顯的種族差異性。8號外顯子的Arg778l.eu被公認為中國、日本、韓國等亞洲地區的ATP7B基因突變熱點(diǎn)。歐洲、北美地區的基因突變熱點(diǎn)主要集中在14外顯子的His1096Gln。

    本文所報道的3例患者均為12、16外顯子雙位點(diǎn)復合突變。12、16號外顯子雖非中國人ATP7B基因突變熱點(diǎn)，但仍為中國人比較常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，應作為優(yōu)先篩查的位點(diǎn)。有趣的是，12號外顯子Arg952lys、16號外顯子Val 1140 Ala均屬于錯義突變型與臨床表型之間的關(guān)系是近年研究的熱點(diǎn)，國內多篇報道顯示，作為中國人突變熱點(diǎn)的Arg778Leu純和突變與肝病表型密切相關(guān)，在診斷時(shí)具有較高的血清轉氨酶水平，并且無(wú)義突變、移碼突變與原發(fā)肝病表現、血清高轉氨酶水平、低CPN水平密切相關(guān)。提示突變類(lèi)型在一定程度上可預測臨床表型。

    韓國也有類(lèi)似結論的報道。但值得注意的是，由于大部分患者為復合、雜合突變，并由于可能未知修飾基因的存在，或環(huán)境因素的影響，基因型與表型之間的關(guān)系仍很復雜，不易界定。

    Wilson病的治療：

    青霉胺作為銅離子螯合劑對于WD有顯著(zhù)療效。但其不良反應較多，約30％的患者因嚴重不良反應而停藥。從小劑量逐步加量給藥可以提高患者的耐受性。同樣作為銅離子螯合劑的曲恩汀，化學(xué)結構卻與青霉胺明顯不同。因其不良反應小、療效肯定，可用于不能耐受青霉胺治療的患者。

    有研究顯示，曲恩汀是WD初始治療的有效藥物，甚至對以失代償肝硬化起病的患者亦可產(chǎn)生療效。鋅劑與上述兩種藥物作用機制不同，主要是干擾腸道銅離子的吸收，一般用于維持治療和無(wú)癥狀初治患者的治療。肝移植是治療Wilson病急性肝功衰竭和所有治療無(wú)效的終末期肝病患者最有效的治療。

    但不推薦作為具有嚴重神經(jīng)癥狀但不伴肝硬化的Wilson病患者的治療手段。需要注意的是，對于準備行親體肝移植的Wilson病患者，應對供體進(jìn)行ATP7B基因檢測以篩查本病。作為近年研究熱點(diǎn)的分子生物學(xué)治療，包括蛋白分子伴侶藥物（4-丁酸苯酯、姜黃素）、肝細胞移植、基因治療雖仍處于實(shí)驗研究階段，但有望成為Wilson病的有效治療手段。