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    當今，隨著(zhù)腫瘤患者的日益增多，抗腫瘤藥使用已越來(lái)越普遍，為此必須重視它們的副作用。本文擬就抗腫瘤藥的腎損害作一概述，其腎損害機制可由抗腫瘤藥物本身所致或機體產(chǎn)生的內源性毒物所致。

    一、抗腫瘤藥物本身導致的腎損害

    （一）烷化劑：長(cháng)期用藥可出現腎毒性

    1.氮芥類(lèi)  這類(lèi)藥主要包括環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）及異環(huán)磷酰胺（Ifosfamid）。環(huán)磷酰胺并無(wú)腎毒性，但是異環(huán)磷酰胺卻存在較強腎毒性。長(cháng)期反復應用異環(huán)磷酰胺能引發(fā)范可尼綜合征（近端腎小管重吸收功能障礙，呈現腎性糖尿、氨基酸尿及磷酸鹽尿等），該病尤易發(fā)生在5歲以下兒童，文獻報道發(fā)生率為1%～7%。大劑量使用，特別是緊接鉑酸鹽治療后應用，還可導致腎小管壞死。除此而外，環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物均可誘發(fā)出血性膀胱炎，水化治療及使用尿路黏膜保護劑美司納（Mesna，一種巰基化合物），可顯著(zhù)減少其膀胱毒性。

    2.甲硝脲類(lèi)  這類(lèi)藥主要包括卡莫司汀（Carmustine）、洛莫司汀（Lomustine）及司莫司汀（Semustine）等。早在上世紀80年代就有甲硝脲類(lèi)抗腫瘤藥腎毒性的報道。這類(lèi)藥的腎毒性常在長(cháng)期用藥（藥物累積量超過(guò)1200～1400 mg/m2）后出現。主要臨床表現為隱襲進(jìn)展的血清肌酐增高，伴或不伴范可尼綜合征或（和）腎小管酸中毒，伴或不伴微量蛋白尿。即使及時(shí)停藥，腎損害也常繼續進(jìn)展，最終進(jìn)展至終末腎衰竭，需要透析治療。該病的病理表現為慢性腎小管間質(zhì)腎炎，光鏡下可見(jiàn)多片狀腎間質(zhì)纖維化，伴炎細胞浸潤及腎小管萎縮，腎小球呈現缺血性皺縮及硬化，免疫熒光陰性。

    3.鏈脲菌素（Streptozotocin）也為甲硝脲類(lèi)抗癌藥，也具有腎毒性。輕癥僅呈現腎小管功能損傷，表現為范可尼綜合征或（和）腎小管酸中毒，伴輕度蛋白尿；重癥腎小球功能也受損，血清肌酐逐漸上升，最終進(jìn)入腎衰竭。上世紀80年代曾有兩例用鏈脲菌素后引起急性腎衰竭的報道，其中1例在鏈脲菌素累積量較大時(shí)出現少尿性急性腎衰竭，患者血清尿酸正常，而輸尿管內大量尿酸沉積，因此作者推測此急性腎衰竭發(fā)生，與鏈脲菌素的排尿酸反應相關(guān)。

    （二）鉑酸鹽制劑：腎毒性限制其應用

    這類(lèi)藥主要包括順鉑（Cisplatin）及卡鉑（Carboplatin）。順鉑的抗腫瘤療效顯著(zhù)，但是其副作用、尤其腎毒性卻妨礙了其應用。順鉑腎損害常在用藥10天后發(fā)生（甚至在單次用藥用后），約1/3患者可能發(fā)生。發(fā)病率高低及病情輕重均與用藥劑量相關(guān)。主要臨床表現為急性腎損害，而其病理基礎為腎小管上皮細胞死亡（凋亡及壞死）。出現急性腎損害后，如能及時(shí)停藥，腎功能常可恢復。順鉑的另外一個(gè)腎毒性表現是低鎂血癥，且常伴發(fā)低鉀血癥及低鈣血癥形成低鎂綜合征。有文獻報道用藥后約1/2患者可能出現此病癥，并常持續數月。用順鉑前停用一切腎毒性藥物（例如氨基甙類(lèi)抗生素、非甾類(lèi)抗炎藥及碘對比劑等），并在用藥前、后進(jìn)行水化處理（用藥前12 h至用藥后24 h輸注生理鹽水，使尿量達到100～125 ml/h），能減輕順鉑腎毒性。曾經(jīng)試用過(guò)多種藥物（如甘氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、西咪替丁、鈣通道阻滯劑等）去拮抗順鉑的腎毒性，均無(wú)肯定療效。

    為了減少順鉑的腎毒性，藥學(xué)界在改進(jìn)藥物化學(xué)結構上已作了很多努力，卡鉑即由此應運而生。其作用機制與順鉑相似，但腎毒性又明顯減輕。

    （三）抗代謝藥：大劑量應用時(shí)尢應注意其腎毒性

    最常見(jiàn)的具有腎毒性的抗代謝藥物是甲氨蝶呤（Methotraxate）和吉西他濱（Gemcitabine），此外，氮雜胞苷（Azacitidine）及噴司他丁（Pentostatin）也有腎毒性的報道。

    1.甲氨蝶呤  腎毒性主要發(fā)生在大劑量（≥50 mg/m2）用藥時(shí)，系由甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物7-羥甲氨蝶呤大量沉積于遠端腎小管導致，表現為腎內梗阻性腎病及急性腎小管壞死，臨床出現血尿及急性腎衰竭。事先用過(guò)順鉑、同時(shí)并用其他腎毒性藥物、或并用減少甲氨蝶呤腎清除的藥物（如非甾類(lèi)抗炎藥、丙磺舒、水楊酸鹽、青霉素類(lèi)抗生素及吉非貝齊）均增加其腎損害發(fā)生。

    預防措施主要是堿化尿液及水化治療。因為甲氨蝶呤在水中的溶解度與pH值密切相關(guān)（pH 6.5比pH 5.7的溶解度高數倍），因此應用碳酸氫鈉堿化尿液很重要，可以口服（3 g每3小時(shí)一次），也可結合水化采用靜脈點(diǎn)滴（溶于5%葡萄糖液中，0.5～1.5 mmol·kg-1·d-1），要一直保持尿液pH值＞7.0。堿化及水化治療應在大劑量甲氨蝶呤用藥前12 h開(kāi)始，并持續用至其后48～72 h。

    亞葉酸鈣（leucovorin）在體內能轉換成四氫葉酸，于胞內拮抗甲氨蝶呤毒性，而羧肽酶G2（Glucarpidase）能降解甲氨蝶呤成無(wú)毒性代謝產(chǎn)物，于胞外將甲氨蝶呤滅活。因此，近年有學(xué)者在應用大劑量甲氨蝶呤后24～36 h，開(kāi)始靜脈點(diǎn)滴亞葉酸鈣及羧肽酶G2進(jìn)行治療，在預防甲氨蝶呤腎毒性上效果明顯。另外，應用高通量透析器的血液透析及活性炭血液灌流均能清除循環(huán)中甲氨蝶呤，對已發(fā)生急性腎衰竭的患者也可盡早應用。

    2.吉西他濱  導致的腎損害主要是溶血性尿毒癥綜合征，發(fā)病率為0.015%～0.31%。發(fā)病也與劑量相關(guān)，文獻統計其腎損害常在用藥后2～34個(gè)月（中位數7.5個(gè)月），藥物累積量達4～81 g/m2（中位數22 g/m2）時(shí)發(fā)生。若患者事先用過(guò)絲裂霉素C，兩藥會(huì )發(fā)生協(xié)同作用，將使發(fā)病提前且病情加重。此病的主要臨床表現為毛細血管內溶血、貧血、血小板減少及急性腎衰竭（常伴血尿、蛋白尿及高血壓，需要透析治療），可導致死亡。

    出現臨床表現時(shí)及時(shí)停藥，部分患者病情可獲部分緩解，但是不少患者仍將最終進(jìn)入終末腎衰竭。另外，2006年Baron等報道，吉西他濱還能誘發(fā)系統性毛細血管漏綜合征（詳見(jiàn)下述），患者出現低血壓及急性腎衰竭。

    3.氮雜胞苷  具有腎小管毒性。用藥后短期內即可能出現多尿、腎小管酸中毒及范可尼綜合征，也可能單獨出現腎性糖尿、氨基酸尿、低磷血癥或低鎂血癥。該腎損害至今無(wú)有效防止方法。

    4.噴司他丁  文獻報道可導致血尿及血清肌酐增高，若大劑量（每周＞4 mg/m2）應用時(shí)還可能出現急性腎衰竭。于噴司他丁用藥前后進(jìn)行水化治療可減少其腎毒性的發(fā)生。

    （四）靶向治療藥：對相關(guān)腎毒性反映了解不多

    分子靶向治療藥物是近10余年發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)新腫瘤治療藥物，對其副作用了解尚不夠，下文將已知的腎毒性作一簡(jiǎn)介。

    1.抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）制劑   其中貝伐珠單抗（bevacizumab）、舒尼替尼（sunitinib）及索拉非尼（sorafenib）已發(fā)現具有腎毒性。

    貝伐珠單抗是抗VEGF單克隆抗體。用此單抗治療后，約21%～64%患者呈現蛋白尿，包括1%～2%大量蛋白尿，提示此藥能損傷腎小球。另外，它還可能導致急性腎損害或血栓性微血管病。

    舒尼替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，能靶向地作用于VEGF受體及其他幾種生長(cháng)因子受體。在其治療癌癥的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，即已觀(guān)察到18%～28%的患者出現高血壓，及12%～17.6%的患者血清肌酐增高，提示其存在腎毒性。2009年曾有引發(fā)血栓性微血管病的個(gè)例報道。

    索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，也能靶向地作用于VEGF受體及其他多種生長(cháng)因子受體。用其治療的患者，43%～75%出現高血壓，約41%出現蛋白尿，約17.9%血清肌酐增高。另外，還有引起低磷血癥、低鈣血癥或低鈉血癥的報道，提示腎小管受損。2007年也有引起急性間質(zhì)性腎炎的個(gè)例報道。

    2.抗表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）制劑   在各種針對EGFR的單克隆抗體和口服藥物中，僅發(fā)現吉非替尼（Gefitinib）具有腎毒性，已有兩例報道引起腎小球疾病，甚至呈現腎病綜合征；另也有引起間質(zhì)性腎炎的報道。

    3.其他靶向治療藥物   目前已有伊馬替尼（Imatinib）出現腎損害的報道。伊馬替尼是一種新型酪氨酸激酶抑制劑，能較強地抑制ABL酪氨酸激酶，從而治療慢性粒細胞性白血病等腫瘤。已有報道它能誘發(fā)急性腎小管壞死、范可尼綜合征及血栓性微血管病。

    （五）抗腫瘤抗生素

    絲裂霉素（mitomycin）導致的腎損害主要是溶血性尿毒癥綜合征，發(fā)病率約為10%。其發(fā)病呈劑量依賴(lài)性，常發(fā)生于用藥5～17個(gè)月，藥物累積量超過(guò)60 mg時(shí)。臨床呈典型的溶血性尿毒癥綜合征表現，但是循環(huán)免疫復合物增多是其突出特點(diǎn)，提示體液免疫致病。本病無(wú)有效預防方法，避免藥物累積量過(guò)大（最好不超過(guò)40 mg）很重要。

    溶血性尿毒癥綜合征一旦發(fā)生，應及時(shí)停用絲裂霉素，給予血漿置換或蛋白A免疫吸附治療，并配合應用類(lèi)固醇激素，于此治療后部分患者溶血及血小板減少可好轉，腎功能可維持穩定；但是部分患者仍最終進(jìn)入終末腎衰竭。

    （六）免疫治療藥

    白介素-2（Interleukin-2）的一個(gè)嚴重副作用就是導致慢性系統性毛細血管漏綜合征，這與白介素-2能損傷毛細血管內皮相關(guān)。在此情況下毛細血管壁通透性增高，含蛋白的血漿成分漏至組織間隙及體腔，一方面致成彌漫性皮下水腫、臟器間質(zhì)水腫及胸、腹腔積液；另一方面又造成低蛋白血癥、低血容量及低血壓，最終誘發(fā)急性腎衰竭。對系統性毛細血管漏綜合征目前尚無(wú)有效治療方法，發(fā)病后應及時(shí)停用白介素-2。白介素-2的另一個(gè)腎毒性作用是誘發(fā)急性間質(zhì)性腎炎。

    α-干擾素（α-interferon）可能引起多種腎損害，包括：腎小球疾病（微小病變病、局灶階段性腎小球硬化癥等），患者出現蛋白尿（發(fā)生率為15%～20%），甚至腎病綜合征；急性腎小管壞死，患者出現急性腎衰竭，需要透析治療；也有時(shí)出現急性間質(zhì)性腎炎或溶血性尿毒癥綜合征等。所以應用α-干擾素治療時(shí)要隨時(shí)監測尿及腎功能變化，一旦出現異常即應及時(shí)停藥。

    二、機體產(chǎn)生內源性毒物導致的腎損害

    應用抗腫瘤藥物化療，特別是對白血病或淋巴瘤治療時(shí)，體內大量腫瘤細胞壞死溶解，細胞核內核酸釋放，嘌呤在體內代謝生成尿酸，可導致高尿酸血癥，胞漿中磷及鉀釋放，可導致高磷血癥、低鈣血癥及高鉀血癥，進(jìn)而繼發(fā)急性腎衰竭，它們被統稱(chēng)為腫瘤溶解綜合征。

    腫瘤溶解綜合征的急性腎衰竭主要由高尿酸血癥或（和）高磷血癥引起。尿酸/尿酸鹽可沉積于腎小管引起腎內梗阻，并毒性損傷腎小管，誘發(fā)急性腎衰竭；磷能形成磷酸鈣沉積腎臟，也直接毒性損傷腎小管，導致急性腎衰竭發(fā)生。

    該病重在預防，主要措施是進(jìn)行水化，于化療前后輸注生理鹽水促尿酸/尿酸鹽及磷迅速經(jīng)腎排除。另外，針對尿酸/尿酸鹽還能采取如下措施：（1）服用碳酸氫鈉堿化尿液（使尿液pH達6.2～6.8），以增高尿酸/尿酸鹽溶解度，防止沉積；（2）化療前后服用別嘌呤醇抑制尿酸形成；（3）靜脈滴注拉布立酶（rasburicase），此藥是基因重組尿酸氧化酶，能氧化尿酸生成無(wú)害的尿囊素經(jīng)腎排除。歐洲2001年、美國2002年已批準其上市，用于防止腫瘤溶解綜合征的高尿酸血癥。

    腫瘤溶解綜合征及急性腎衰竭一旦發(fā)生，就應及時(shí)給予透析治療。透析不但能能清除體內尿毒素，維持機體水、電解質(zhì)及酸堿平衡，而且還能清除尿酸、磷等致病因素，幫助急性腎衰竭恢復。腫瘤溶解綜合征導致的急性腎衰竭在積極治療后常能完全恢復。