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    中科院上海藥物研究所蔣華良課題組和王明偉課題組與美國、荷蘭、丹麥等國科學(xué)家合作，提出了G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）胞外段與跨膜區的動(dòng)態(tài)變化模式，發(fā)現了該受體存在“開(kāi)放”和“關(guān)閉”兩種分子構象，從而為其本身以及其他B型G蛋白偶聯(lián)受體的全長(cháng)結構解析、功能研究和藥物發(fā)現奠定了基礎。相關(guān)研究7月31日在線(xiàn)發(fā)表于《自然—通訊》。

    GPCR與多種疾病相關(guān)，約有40%的現代藥物以該類(lèi)受體為靶點(diǎn)。胰高血糖素受體是B型G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員之一，在肥胖、糖耐量受損和Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機制中扮演重要角色。此前，王明偉和美國南加州大學(xué)雷蒙德·史蒂文森率領(lǐng)研究團隊，解析了胰高血糖素受體跨膜區三維結構，被譽(yù)為是GPCR研究領(lǐng)域的標志性成果。然而，胰高血糖素受體等B類(lèi)GPCR的全長(cháng)結構尚未被解析。

    為此，蔣華良和王明偉帶領(lǐng)研究團隊，對全長(cháng)胰高血糖素受體進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬研究和功能性實(shí)驗驗證，發(fā)現該受體存在開(kāi)放態(tài)和關(guān)閉態(tài)兩種構象：當有配體結合時(shí)，其胞外區與跨膜區相對***，處于開(kāi)放態(tài)；在無(wú)配體存在時(shí)，受體處于關(guān)閉態(tài)，說(shuō)明胰高血糖素是以一種構象選擇性方式與其受體結合的。王明偉表示：“這是在G蛋白偶聯(lián)受體上首次發(fā)現這種現象，或專(zhuān)業(yè)上所謂的‘分子識別機制’，對藥物設計與開(kāi)發(fā)所具有的重要意義顯而易見(jiàn)。”此外，通過(guò)電子顯微鏡、氫氘交換和質(zhì)譜等技術(shù)也確認了上述發(fā)現。