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    假基因（Pseudogenes），這一由基因組的2萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因衍生而來(lái)，現在喪失了蛋白質(zhì)生成能力的一個(gè)長(cháng)鏈非編碼RNA（lncRNA）子類(lèi)，長(cháng)期以來(lái)都被視為是基因組的“垃圾”.然而這些在進(jìn)化過(guò)程中保留下的2萬(wàn)個(gè)神秘的殘余物表明，它們實(shí)際上有可能具有一些生物學(xué)功能，促進(jìn)了疾病的形成。
 

    文獻來(lái)源：The BRAF Pseudogene Functions as a Competitive Endogenous RNA and Induces Lymphoma In Vivo現在，由貝斯以色列女執事醫療中心（BIDMC）癌癥研究所的研究人員領(lǐng)導的一個(gè)研究小組提供了首個(gè)證據證實(shí)，這些非編碼的“進(jìn)化殘留物”實(shí)際上發(fā)揮了致癌作用。

    在發(fā)表于《細胞》（Cell）雜志上的一項新研究中，科學(xué)家們報告稱(chēng)在一個(gè)小鼠模型中***于所有其他的突變，異常數量的BRAF假基因導致形成了一種侵襲性的淋巴瘤樣疾病，這一研究表明假基因有可能在各種疾病中發(fā)揮了重要的作用。此外，新研究發(fā)現還表明加上這一巨大的“暗物質(zhì)”功能基因組比以往認為的要大得多——是當前已知大小的3倍或4倍。

    論文的資深作者是BIDMC和哈佛大學(xué)醫學(xué)院的著(zhù)名癌癥遺傳學(xué)家Pier Paolo Pandolfi.早在1994年P(guān)andolfi便開(kāi)始了腫瘤生物學(xué)和遺傳學(xué)方向的研究生涯，他的研究組曾成功利用小鼠為模型研究并揭示了多種腫瘤發(fā)病的分子機理和遺傳學(xué)機制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等實(shí)體腫瘤。2011年其率先提出的競爭性?xún)仍碦NAs（competing endogenous RNA,ceRNA）調控基因表達假說(shuō)引起了科學(xué)界的巨大轟動(dòng)。

    Pandolfi說(shuō)：“我們的BRAF假基因小鼠模型可以積極快速地形成癌癥，就好像你表達了編碼蛋白質(zhì)的BRAF癌基因一樣。令人驚訝的是這種與人類(lèi)彌漫性大B細胞淋巴瘤相似的、非常侵襲性的表型是被一段所謂的‘垃圾RNA’片段驅動(dòng)。隨著(zhù)人們將注意力轉向精準醫學(xué)以及靶向癌癥療法顯示出巨大前景，必須要將這一龐大的非編碼物質(zhì)考慮進(jìn)去。在過(guò)去，我們發(fā)現有一些非編碼RNA過(guò)表達或是錯誤表達，但由于無(wú)人知道如何利用這一信息，其被束之高閣。現在我們可以看到它扮演了重要的角色。我們必須要研究這一物質(zhì)，對其進(jìn)行測序，必須利用它提供給癌癥治療的極好的機會(huì )。”

    這一新研究發(fā)現的關(guān)鍵還是在于Pandolfi在大約5年前第一個(gè)描述的ceRNA概念，它指的是假基因的一種功能能力。當時(shí)Pandolfi實(shí)驗室發(fā)現一些假基因和非編碼RNAs能夠發(fā)揮“誘餌”作用，將稱(chēng)作為microRNAs的小RNA片段從它們的蛋白質(zhì)編碼RNA處轉向，并隔離它們來(lái)調控基因表達。

    Pandolfi說(shuō)：“發(fā)現這些‘誘餌’，我們揭示出了信使RNA的一種全新作用，證實(shí)除了充當蛋白質(zhì)合成過(guò)程中的一種遺傳中介物，一些信使RNAs實(shí)際上還可以通過(guò)這種復雜的新ceRNA‘語(yǔ)言’來(lái)調控相互的表達。”該研究小組曾在細胞培養物實(shí)驗中證實(shí)，當這些誘餌阻礙一些microRNAs執行它們的調控功能時(shí)可以產(chǎn)生嚴重的后果，包括使得癌細胞變得更具侵襲性。“在這篇新文章中，作者們想確定在***生物中是否發(fā)生了同樣的ceRNA”串擾“——它是否會(huì )導致相似的后果。

    論文的第一作者、Pandolfi實(shí)驗室博士后研究人員Florian Karreth說(shuō)：”我們利用BRAF假基因完成了一項原理證明實(shí)驗。我們調查了這一假基因在整個(gè)生物體中是否執行了一些至關(guān)重要的功能，它遭到破壞是否會(huì )促進(jìn)疾病形成。“研究人員將焦點(diǎn)放在BRAF假基因上，是因為它具有調控BRAF蛋白水平的潛能。BRAF是一個(gè)眾所周知與許多癌癥類(lèi)型有關(guān)聯(lián)的原癌基因。此外，已知在人體和小鼠中都存在BRAF假基因。

    研究人員一開(kāi)始在組織培養物中檢測了BRAF假基因。他們的研究結果證實(shí)當這一假基因過(guò)表達時(shí)，確實(shí)像一個(gè)microRNA誘餌那樣發(fā)揮作用，提高了BRAF蛋白質(zhì)量。這轉而**了有絲分裂原活化蛋白激酶（MAP-kinase）信號級聯(lián)反應，BRAF通過(guò)這一信號通路控制了細胞增殖、分化和存活，其通常被發(fā)現在癌癥中過(guò)度活化。

    當研究小組繼續構建BRAF假基因過(guò)表達的小鼠模型時(shí)，發(fā)現小鼠形成了一種侵襲性的淋巴瘤樣癌癥。Karreth 解釋說(shuō)：”這種B淋巴細胞癌最初出現在動(dòng)物的脾臟中，也可以浸潤到包括腎臟和肝臟在內的其他器官中。我們尤其感到驚訝的是，僅僅是響應BRAF假基因過(guò)表達就形成了這樣顯著(zhù)的表型，因為形成完全型癌癥通常需要兩個(gè)或更多的突變事件。“與他們的細胞培養物實(shí)驗結果相似，研究人員發(fā)現過(guò)表達BRAF假基因的小鼠顯示較高水平的BRAF蛋白，MAP kinase信號通路過(guò)度激活，表明這一信號軸缺失對于癌癥形成至關(guān)重要。在一項移植實(shí)驗中他們采用一種藥物抑制MAP kinase信號通路，顯著(zhù)降低了癌細胞浸潤肝臟的能力再度證實(shí)了這一點(diǎn)。

    通過(guò)構建出另外兩種轉基因小鼠，一種過(guò)表達BRAF 假基因的前一半，另一種過(guò)表達后一半，Pandolfi研究小組進(jìn)一步證實(shí)了BRAF假基因的microRNA誘餌功能。兩種小鼠模型都形成了和過(guò)表達全長(cháng)假基因一樣的淋巴瘤表型，作者們將其描述為是”絕對驚人“的一個(gè)結果。

    Karreth說(shuō)：”我們從未預料到BRAF假基因的一部分可以引起一種表型，當前半部分和后半部分誘導出淋巴瘤時(shí)，我們很肯定BRAF假基因發(fā)揮了一種microRNA誘餌功能。“研究人員還發(fā)現在人類(lèi)B細胞淋巴瘤中BRAF假基因過(guò)表達，包含BRAF假基因的基因組區域在多種人類(lèi)癌癥中擴增，表明在小鼠中獲得的這些研究結果與人類(lèi)癌癥形成相關(guān)。并且，沉默表達一些較高水平表達人類(lèi)癌細胞系中的BRAF假基因可減少細胞增殖，顯示出了這一假基因在這些癌癥中的重要性，表明采用一種療法降低較BRAF假基因的水平或許可以讓一些癌癥患者受益。

    Pandolfi說(shuō)：”我們一直將焦點(diǎn)放在基因組的2萬(wàn)個(gè)編碼基因上，而忽略了多達10萬(wàn)個(gè)的非編碼的遺**位。我們的新研究結果不僅告訴我們需要確定所有這些非編碼假基因在癌癥中的作用，更迫切地是，表明了我們需要增進(jìn)我們對于基因組非編碼‘垃圾’的認識，將這一信息整合到我們的個(gè)體化醫學(xué)檢測中。游戲現在才剛剛開(kāi)始——我們必須測序和分析基因組以及來(lái)自這些非編碼區域的RNA轉錄本。“