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    作者  首都醫科大學(xué)附屬**肝病中心  張偉  賈繼東

    目前全球已批準用于治療慢性乙型肝炎（CHB）的藥物仍然僅包括干擾素類(lèi)（IFN）及核苷（酸）類(lèi)似物（NA）。IFN可以使部分患者實(shí)現乙肝e抗原（HBeAg）血清轉換，NA可在大部分患者實(shí)現有效抑制乙肝病毒（HBV）**，從而阻斷或延緩疾病進(jìn)展。但僅有少數患者可以實(shí)現乙肝表面抗原（HBsAg）轉陰這一理想治療目標。在過(guò)去幾年中，國內外學(xué)者對現有NA和IFN開(kāi)展了優(yōu)化及聯(lián)合治療研究，并積極研發(fā)新型NA、針對病毒**周期和感染特定靶點(diǎn)的新型抗HBV藥物。

    NA優(yōu)化治療

    由于經(jīng)濟發(fā)展水平、報銷(xiāo)政策等因素的制約，在一些國家和地區許多患者未能按指南推薦意見(jiàn)接受一線(xiàn)治療藥物恩替卡韋（ETV）或替諾福韋酯（TDF）。

    為驗證“線(xiàn)路圖”概念，我國學(xué)者在國際上率先開(kāi)展前瞻性、隨機對照臨床試驗，證實(shí)根據拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）治療早期（6個(gè)月）病毒學(xué)應答情況決定是否加用阿德福韋酯，可明顯降低前兩者的耐藥性。該研究對醫療衛生資源有限的國家和地區有一定參考意義。但目前國際學(xué)術(shù)界主流觀(guān)點(diǎn)和世界衛生組織的推薦意見(jiàn)是，即使在資源缺乏國家和地區，也要盡可能優(yōu)先采用高效低耐藥藥物開(kāi)始治療，以免因高耐藥性導致一系列醫學(xué)和衛生巾濟學(xué)問(wèn)題。

    NA+IFN序貫或聯(lián)合治療

    華中科技大學(xué)寧琴等對經(jīng)ETV治療9——36月達到HBV DNA<1000copies/ml且HBeAg<100PEIU/ml的HBeAg陽(yáng)性CHB,加用聚乙二醇干擾素α（PEG-IFN-α）治療（8周后停用ETV,繼續PEG-IFN-α單藥治療至48周）。結果發(fā)現，換用PEG-IFN-α組比繼續ETV單藥治療組的HBeAg血清轉換率更高（14.9%對6.1%,P=0.0467）。

    荷蘭布勞威爾（Brouwer）等開(kāi)展的一項名為ARES的全球多中心隨機對照研究（上海交通大學(xué)謝青教授為主要研究者之一）比較了HBeAg陽(yáng)性CHB患者予ETV治療24周后加用PEG-IFN-α24周或繼續ETV單藥治療療效；48周時(shí)獲得應答患者在72周時(shí)停用ETV,隨訪(fǎng)至96周。結果發(fā)現，ETV+PEG-IFN-α組持續性HBeAg血清學(xué)轉換率（26%對13%,P=0.036）及ALT恢復正常+HBV DNA<2000IU/ml的比例（79%對25%,P=0.014）均顯著(zhù)高于ETV單藥組。

    復旦大學(xué)張文宏等也報道了一項回顧性研究，評估了經(jīng)NA治療至少兩年尚未達到HBeAg轉陰或血清學(xué)轉換的CHB,加用Peg-IFN治療48周并隨訪(fǎng)至治療結束后24周的效果。結果表明，加用Peg-IFN治療可明顯提***BeAg轉陰率（60.2%對13.8%）及HBsAg轉陰率（27.7%對0）。

    上述研究表明，NA與IFN序貫或聯(lián)合有可能提高病毒學(xué)和血清學(xué)應答，但受益人群多限于接受NA時(shí)間較長(cháng)且取得較好病毒學(xué)應答、甚至部分血清學(xué)應答患者。值得注意的是，從臨床有效率和衛生巾濟學(xué)角度考慮，目前國內外指南并未建議所有接受NA治療患者改用或加用干擾素。

    特殊人群乙肝臨床管理

    免疫抑制治療中HBV再激活問(wèn)題

    免疫抑制治療過(guò)程以及其后的HBV再激活可導致嚴重肝臟損害、甚至導致死亡。因此，如何預防HBV再激活問(wèn)題一直是乙肝研究的熱點(diǎn)之一。

    我國**學(xué)者許（Hsu）等進(jìn)行的一項多中心前瞻性研究發(fā)現，在150例新診斷為淋巴瘤、有既往HBV感染（HBsAg陰性，anti-HBc陽(yáng)性）且接受利妥昔單抗化療的患者中，HBV再激活率為10.4/100人年，肝炎發(fā)作率為6.4/100人年；血清學(xué)突破（HBsAg再現）是HBV相關(guān)的肝炎急性發(fā)作最重要的預測指標。

    該研究再次提示，在曾經(jīng)有HBV感染的患者中，如果接受利妥昔單抗為基礎的化療，應定期進(jìn)行HBVDNA監測，甚至預防性應用抗乙肝病毒藥物，以降低HBV再激活及其導致的嚴重后果。

    中山大學(xué)腫瘤醫院林桐榆教授牽頭開(kāi)展了一項多中心、隨機、開(kāi)放性Ⅲ期臨床研究，入選HBsAg陽(yáng)性、HBV DNA水平<103copies/ml、轉氨酶正常、未接受過(guò)抗病毒治療的初治彌漫大B細胞淋巴瘤患者，在接受R-CHOP方案[利妥昔單抗（R）+環(huán)磷酰胺（C）+多柔比星+長(cháng)春新堿（V）+**（P）]化療的同時(shí)隨機予恩替卡韋（n=61）或拉米夫定（n=60），比較二者對于預防HBV再激活的效果。結果證實(shí)恩替卡韋比拉米夫定更能顯著(zhù)減少乙型肝炎急性發(fā)作及HBV再激活的發(fā)生。

    2014年10月31日《胃腸病學(xué)》（Gastroenterology）在線(xiàn)發(fā)表了由美國胃腸病學(xué)會(huì )（AGA）制定的《免疫抑制治療中乙肝病毒再激活的預防及治療指南》。該指南就一些在乙肝病毒再激活防止中的問(wèn)題給出了相應推薦意見(jiàn)，包括不同風(fēng)險人群采取預防性抗病毒治療的最佳方案、篩查優(yōu)化以及HBV再激活后治療藥物選擇等。

    妊娠期HBV感染者的管理

    據估計，我國HBsAg陽(yáng)性中有30%——50%是母嬰傳播所致，因此HBV母嬰傳播阻斷問(wèn)題一直是我們面臨的嚴重挑戰。盡管出生后及時(shí)接種乙肝疫苗并注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）可有效阻斷HBV母嬰傳播，但在病毒載荷較高、HBeAg陽(yáng)性的母親中，HBV母嬰傳播率仍可高達8%——15%.

    2014年《肝臟病學(xué)》（Hepatology）發(fā)表了由首都醫科大學(xué)附屬北京佑安醫院張華及其同事完成的一項基于臨床實(shí)踐的大型觀(guān)察性研究，旨在評估在標準主動(dòng)-被動(dòng)免疫方案基礎上，妊娠晚期服用LdT或LAM預防HBV母嬰傳播的有效性及安全性。結果提示，出生時(shí)治療組20%及未治療組24%的新生兒檢測到HBsAg;在52周時(shí)，意向性治療人群分析顯示，治療組嬰幼兒HBsAg（+）為2.2%,未治療組為7.6%（P=0.001）；LdT組及LAM組嬰幼兒HBsAg（+）率無(wú)明顯差異（1.9%對3.7%,P=0.758）。對完成實(shí)際治療隨訪(fǎng)的患者人群分析顯示，治療組嬰幼兒HBsAg（+）為0%,未治療組為2.84%（P=0.002）。治療組及未治療組胎齡、嬰幼兒身高、體重、阿普加（Apgar）評分或出生缺陷率等方面均無(wú)差異。該研究提示，高病毒血癥孕婦晚期妊娠時(shí)應用LdT和LAM均可有效減少HBV母嬰傳播；且治療耐受性良好，未發(fā)現安全性問(wèn)題。

    我國學(xué)者發(fā)表的一項薈萃分析也表明，妊娠中晚期應用LdT可減少HBV母嬰傳播：按照產(chǎn)后6——12個(gè)月嬰兒新發(fā)HBsAg血清學(xué)陽(yáng)性計算，對照組宮內傳播率為8.25%——42.31%,LdT治療組降至0%——14.29%（P<0.001）；根據產(chǎn)后6——12個(gè)月嬰兒新發(fā)HBV DNA血清陽(yáng)性計算的宮內感染率，對照組為8.25%——19.23%,治療組降至0%——3.57%（P<0.001）。除服藥期間肌酸磷酸激酶升高外，兩組不良反應發(fā)生率相似。

    澳大利亞利維（Levy）團隊發(fā)表在《肝臟病學(xué)雜志》（J Hepatol）的一項多中心、前瞻性、觀(guān)察性研究，評估了高病毒載量（HBV DNA>7log IU/ml）妊娠婦女應用TDF和LAM預防HBV母嬰傳播的有效性和安全性。結果顯示，TDF組、LAM組病毒載量分別下降3.64log IU/ml、2.81log IU/ml;病毒學(xué)失敗（分娩時(shí)病毒載量>7log IU/ml）率分別為3%、18%;未治療組圍生期母嬰傳播率為20%,TDF組、LAM組分別為2%和0%.各組先天畸形率和新生兒發(fā)育情況并無(wú)差異。該研究提示，TDF可安全有效地降低高病毒載量母親HBV的母嬰傳播率，且比LAM更有效。上述研究進(jìn)一步支持2012年版《歐洲肝臟研究學(xué)會(huì )（EASL）乙肝防止指南》，LdT、LAM或TDF（FDA列為妊娠分級B類(lèi)的強效藥物）可用于孕晚期高病毒血癥（血清HBV DNA>106——7IU/ml）的HBsAg陽(yáng)性妊娠婦女預防HBV宮內和圍產(chǎn)期傳播。

    新型抗乙肝病毒藥物的研發(fā)

    新型核苷（酸）類(lèi)似物

    TAF是一種新合成的替諾福韋（TDF）磷酸化前藥。與TDF相比，TAF在很低劑量即可在肝細胞內達到高濃度的雙磷酸化替諾福韋，因此其安全性更好。阿加瓦爾（Agarwal）等報道了一項隨機、開(kāi)放、活性對照Ⅰb期臨床研究，結果表明28天治療后，TAF8mg、25mg、40mg、120mg的抗病毒效果與TDF300mg相當，各組的病毒動(dòng)力學(xué)結果也相似。TAF呈劑量相關(guān)的線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)，其中TAF25mg/d的安全性最好，因此建議采用該劑量進(jìn)行下一步臨床研究。

    Besifovir是一種新型的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物。袁（Yuen）等進(jìn)行了一項開(kāi)放、多中心隨機Ⅱb滾動(dòng)延長(cháng)研究，比較了besifovir90mg,qd,150mg,qd和ETV0.5mg,qd治療初治CHB患者96周的抗病毒效果和安全性。結果表明，各組HBVDNA下降幅度、ALT恢復正常比例、HBeAg轉陰率均無(wú)統計學(xué)差異；無(wú)奈藥突變出現。研究期間未發(fā)現嚴重不良事件，但besifovir可致肉堿消耗，因此須補充肉堿，這是該藥的重要局限性。

    針對HBV生命周期各靶點(diǎn)的DAA

    目前已研發(fā)出針對乙肝病毒生命周期靶點(diǎn)直接抗病毒藥物（DAA），包括病毒粘附及侵入抑制劑、cccDNA抑制劑、針對病毒轉錄和翻譯過(guò)程的小干擾RNA（目前該藥已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱa期研究）和病毒衣殼化抑制劑。

    免疫調節劑

    屬于模式識別受體（PPRs）家族的Toll樣受體（TLRs）可識別侵入的病原體、啟動(dòng)固有免疫，限制感染擴散、促進(jìn)有效的適應性免疫應答。

    目前，已有多種TLRs激動(dòng)劑用于慢性HBV感染免疫治療研究，如TLR3激動(dòng)劑Poly-ICLC、TLR4激動(dòng)劑MPLA、TLR7激動(dòng)劑GS-9620、TLR8激動(dòng)劑ssRNA40、TLR9激動(dòng)劑CPG7079或1018ISS.其中MPLA和CPG7079已用于人體試驗，初步結果顯示可誘導快速、強效、持續anti-HBs反應。這類(lèi)藥物的臨床效果以及安全性尚需進(jìn)一步研究來(lái)驗證。

    治療性疫苗

    目前在研的針對HBV的治療性疫苗主要有以下三類(lèi)。

    ①激活B細胞和Th細胞應答的治療性重組蛋白疫苗，目前研究顯示在大多數患者中，HBV重組疫苗誘導的免疫應答在治療結束后很快消失，因此還需要進(jìn)一步研究；③**CD8+T細胞應答的DNA疫苗，現有研究顯示DNA疫苗并沒(méi)有明顯改善特異性T細胞應答及抗病毒療效，這可能與患者肝臟疾病嚴重程度、HBV感染階段、HBVDNA水平有關(guān)，還需要對DNA疫苗的適應癥進(jìn)行選擇；③乙肝表面抗原抗體復合物，前期研究顯示能夠促進(jìn)HBeAg血清轉換，但改變治療方案的Ⅲ期臨床并未能取得預期效果。