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    乳腺癌病理切片圖。從目前的研究看，乳腺癌患者體內至少存在七十余種“司機突變”組合。

    這一里程碑式的成果像進(jìn)化樹(shù)一樣，首次描繪出一幅癌癥基因組的全景圖，而不是個(gè)別基因中的個(gè)別突變。

    走出廣州醫學(xué)院第一附屬醫院的大門(mén)時(shí)，28歲的陳小川一臉茫然。她怎么也想不通，與她同齡的丈夫不抽煙、不喝酒、每周堅持游泳，為什么會(huì )突然被查出肺癌晚期？一份來(lái)自國內最權威的呼吸病研究機構的“判決書(shū)”,讓這個(gè)家庭毫無(wú)準備地走上了艱辛的抗癌之路。

    與陳小川夫婦相似，對于絕大多數的腫瘤患者來(lái)說(shuō)，癌癥都是來(lái)得那么突然。為什么有些人抽了一輩子煙也沒(méi)有得肺癌，為什么有些女人到了50歲以后乳腺癌的發(fā)病率高達80%?導致臨床上1/7死亡病例的癌癥似乎無(wú)處不在，又無(wú)據可查。

    然而來(lái)自英國桑格研究院（WellcomeTrustSangerInstitute）的最新研究表明，癌細胞在癌癥發(fā)生的過(guò)程中留下了蛛絲馬跡。“這些痕跡就像是留在癌細胞DNA中的考古學(xué)印記，癌細胞中的突變過(guò)程在癌癥引起注意之前很多年，就已經(jīng)被激活了。”

    斯特拉頓（MikeStratton）教授領(lǐng)導的研究小組，通過(guò)測序分析21個(gè)乳腺癌患者基因組，發(fā)現了癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中出現的突變，首次解析了癌癥發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程。基于這一研究成果的兩篇重磅論文接連發(fā)表在《細胞》雜志上。

    癌癥進(jìn)化樹(shù)

    “所有的癌癥都是由突變引起的，這些突變稱(chēng)為體細胞突變，是在人一生當中，由最初正常細胞中的DNA逐漸出現的。”斯特拉頓教授說(shuō)。

    基因發(fā)生突變的體細胞，在與正常體細胞生存競爭的過(guò)程中不斷進(jìn)化，最終變成永生不死的癌細胞。癌細胞無(wú)限制地增殖，進(jìn)而導致腫瘤的發(fā)生。這聽(tīng)起來(lái)很像是達爾文關(guān)于物種起源的“進(jìn)化論”.兩者的區別在于，物種的進(jìn)化要歷經(jīng)成千上萬(wàn)年，而癌變的發(fā)生，則只需要數年，甚至更短的時(shí)間。

    在癌變發(fā)生的過(guò)程中，體細胞的每一次突變，都會(huì )在其基因組上留下印跡。就像是在一次次地加蓋印戳。分析基因組上不同時(shí)期體細胞變異時(shí)留下的印跡，就可以得到癌細胞完整的進(jìn)化史。

    “我們就像考古一樣挖掘出了這項癌癥基因組，揭示了之前未知的突變模式。雖然我們并不確切了解引發(fā)這些突變模式的生物學(xué)機理，但是我們認為正常細胞中產(chǎn)生突變的某些過(guò)程被過(guò)度激活了，這樣簡(jiǎn)單的引發(fā)了過(guò)多突變的出現，造成癌癥。”斯特拉頓教授就是根據這個(gè)原理，通過(guò)研究21名乳腺癌患者的基因組，繪制出乳腺癌體細胞突變的進(jìn)化樹(shù)。

    據此闡釋了癌變發(fā)生的詳細過(guò)程：最初基因突變的體細胞首先會(huì )不斷分化，形成一個(gè)龐大的突變體細胞家族。家族的成員經(jīng)過(guò)體內微環(huán)境的“自然選擇”,只有生存能力最強的亞克隆才能不斷增殖。同時(shí)，通過(guò)這種方式，癌癥基因在突變體細胞內不斷累積，后者也逐漸完成了自身的進(jìn)化。但某一突變體細胞的亞克隆占到其家族細胞總數的半數以上，患者就會(huì )臨床上表現出癌癥的具體癥狀。

    “英國學(xué)者的這項最新研究猶如為癌癥的發(fā)生發(fā)展構建了一棵進(jìn)化樹(shù)。”國內乳腺癌專(zhuān)家、中山大學(xué)附屬第二醫院副院長(cháng)宋爾衛教授在接受筆者采訪(fǎng)時(shí)對此評價(jià)，這項研究的成果與腫瘤發(fā)展的分支演化理論相符合。

    “同一個(gè)樹(shù)干，好比物種起源時(shí)的同一個(gè)祖先，在進(jìn)化過(guò)程中由于受到環(huán)境的影響，分出不同分叉的物種，向不同的方向發(fā)展，腫瘤細胞也類(lèi)似如此。”

    “一些概率比較高的突變基因發(fā)生在腫瘤的早期，在腫瘤發(fā)展的過(guò)程中不斷有新的突變出現，每一種新的突變衍生出一種新的分支，由樹(shù)干到樹(shù)枝，越來(lái)越細，樹(shù)枝就代表概率低的突變，也就是在腫瘤后期晚期發(fā)生出來(lái)的基因突變。”宋爾衛說(shuō)，這項研究成果就像一棵進(jìn)化樹(shù)一樣，描繪出一幅癌癥基因組全景圖。

    細胞機制缺陷

    癌變發(fā)生的過(guò)程表明，多數乳腺癌患者在被確診之前，體內的癌變就已經(jīng)開(kāi)始。在臨床上，只有癌變發(fā)展到一定程度，或者說(shuō)，只有突變體細胞完成自身的進(jìn)化，癌變才有可能被目前的診斷手段所發(fā)現。而事實(shí)上，癌癥的發(fā)生過(guò)程應以體細胞變異為起點(diǎn)，如此算來(lái)，患者早在十余年前就已經(jīng)患上癌癥。

    “這種現象很早就有人提出，癌細胞逃避人體免疫的監控后，在目前的技術(shù)還不能發(fā)現之前，被稱(chēng)為亞臨床腫瘤。”宋爾衛說(shuō)，“一個(gè)人一生中是否容易患癌癥，可能在出生的時(shí)候已經(jīng)被腫瘤易感基因決定了，我們希望盡量把臨床發(fā)現點(diǎn)提前到越早越好，但目前還無(wú)法提前到腫瘤剛發(fā)生的時(shí)候。”

    斯特拉頓教授在論文中闡述，“我們不認為這些突變模式是外部因素，比如吸煙，或者光照引起的，這些常被認為是引發(fā)突變和癌癥的因素，相反我們認為引發(fā)這些突變模式的是內部細胞機制缺陷。”

    “但為什么有些即使存在突變，人體內的免疫系統也會(huì )把這些早期癌細胞清除掉，而有些突變即使不是很明顯，但是還是能夠引起許多癌癥基因的激活？”

    宋爾衛教授認為，基因突變的確很大程度上取決于先天缺陷，但是這些缺陷的基因能不能表達，或者是這個(gè)基因在突變之后會(huì )不會(huì )擴增，將受到很多因素的影響，比如轉錄水平、轉錄前水平和轉錄后水平的調控，這些被稱(chēng)為表觀(guān)遺傳調控的因素不依賴(lài)于DNA序列。“這些調控現在被認為比DNA序列的突變更重要，受環(huán)境的影響更大。”

    “英國學(xué)者的研究目前從DNA序列層面上提供了腫瘤異質(zhì)性的依據，但腫瘤的發(fā)生發(fā)展更重要取決于基因表達譜的變化，有突變的基因不一定表達，或者有些沒(méi)有突變的基因可能有過(guò)表達，另外還涉及蛋白質(zhì)有沒(méi)有表達，蛋白質(zhì)表達有沒(méi)有信號通路激活等等。”宋爾衛說(shuō)。

    對此，斯特拉頓教授在論文中也表示，目前還需要更多的實(shí)驗，來(lái)驗證細胞機制缺陷引發(fā)突變的觀(guān)點(diǎn)。

    英國的研究者還發(fā)現了一種獨特的體細胞突變機制——“kataegis”模式。

    在基因組一個(gè)小范圍的區域內，短時(shí)間內會(huì )發(fā)生大量的基因突變。這與體細胞突變中通常“循序漸進(jìn)”的方式大相徑庭，這種突變的頻率與密度，猶如“疾風(fēng)驟雨”一般，因此，該模式以“kataegis”（希臘語(yǔ)“暴風(fēng)雨”的意思）來(lái)命名。

    雖然，此突變機制在以前的研究中從未被發(fā)現。但是，在被研究的21名乳腺癌患者體內，至少有13人體內發(fā)生了“kataegis”突變。這預示著(zhù)此種突變方式可能在癌癥患者體內廣泛存在。進(jìn)一步的研究發(fā)現，“kataegis”突變模式的發(fā)生，可能與細胞中的一種蛋白家族有關(guān)。

    體細胞突變

    盡管體細胞突變會(huì )導致機體發(fā)生癌變，但是在癌變過(guò)程中，不同的體細胞突變所發(fā)揮的作用卻不盡相同。

    早在2009年，斯特拉頓教授就在《自然》雜志上發(fā)表文章，提出了“司機突變—乘客突變”學(xué)說(shuō)。他將癌變的細胞比作高速公路上飛馳的汽車(chē)。能夠直接導致癌變的體細胞突變稱(chēng)之為“司機突變”（DriverMutation）；而與癌癥發(fā)生相關(guān)，但不是起主導作用的突變，則被稱(chēng)為“乘客突變”（PassengerMutation）。這就好比：車(chē)禍發(fā)生了，責任在于肇事的司機，而不是同車(chē)的乘客。

    近年來(lái)，癌癥基因組的研究發(fā)現，癌變過(guò)程中與之相關(guān)的體細胞突變位點(diǎn)有成千上萬(wàn)處。但這其中起決定性作用的司機突變往往不足十處。在惡性膠質(zhì)瘤、白血病、皮膚癌等患者體內，通常五個(gè)左右的司機突變就可直接導致癌癥的發(fā)生。司機突變的個(gè)數，遠遠小于乘客突變的數目。如何從上萬(wàn)處體細胞突變中找到真正的罪魁禍首，并不容易。

    斯特拉頓教授領(lǐng)導的研究小組，通過(guò)對一百名乳腺癌患者的基因組進(jìn)行研究，經(jīng)過(guò)邏輯算法分析后，在總計兩萬(wàn)一千余處體細胞突變中找到了誘發(fā)癌變的關(guān)鍵突變九處。這也使得迄今為止，發(fā)現的乳腺癌司機突變累積達四十個(gè)。該研究成果發(fā)表在2012年5月的《自然》雜志上。

    更為復雜的是，這四十種司機突變，在不同的患者體內出現不同組合。在這一百名乳腺癌患者中，僅有28名患者體內只有一種司機突變，多數患者體內存在多種不同的司機突變組合，個(gè)別患者體內的司機突變最高可達六處。

    斯特拉頓教授指出，“從目前的研究結果看，乳腺癌患者體內中至少存在七十余種司機突變組合。假設每名癌癥患者體內存在四種司機突變，那么，臨床上出現三名患者的遺傳背景完全相同的概率幾乎為零”.

    司機突變的隨機組合，導致了乳腺癌治療難度大為增加。

    無(wú)論是癌細胞的生活史會(huì )經(jīng)歷細胞分化，存在多種突變體細胞亞克隆，還是患者體內存在不同的司機基因組合。癌癥基因組的最新研究進(jìn)展都表明了，癌癥本身是一種多遺傳性疾病。

    但是，目前癌癥的診療卻往往會(huì )忽視這一點(diǎn)。臨床上的治療策略主要針對數目占優(yōu)的突變體細胞。以治療乳腺癌的單抗藥物赫賽汀（Herceptin）為例，它的作用靶點(diǎn)是癌細胞過(guò)度表達的HER2基因。倘若患者體內的癌細胞中，存在不含HER2基因亞克隆，即便赫賽汀使用之初有效，隨著(zhù)此種癌細胞進(jìn)化、增殖，同樣會(huì )導致癌癥惡化或復發(fā)。

    這也就解釋了，為什么相同的治療方案，面對不同的患者會(huì )有不同的療效。治愈的癌癥患者又存在病情復發(fā)的可能。

    癌癥基因組

    1986年，諾貝爾獎獲得者杜爾貝克（R.Dulbecco）在《科學(xué)》上發(fā)表文章指出，“如果我們想更多地了解癌癥，就必須深入研究細胞的基因組”.這被視為癌癥研究的轉折點(diǎn)。同時(shí)，這一論述也直接促成了“人類(lèi)基因組計劃”的啟動(dòng)。

    本世紀初，人類(lèi)基因組草圖繪制完成。癌癥的研究開(kāi)始進(jìn)入基因組學(xué)階段。除了英國桑格研究院?jiǎn)?dòng)的“癌癥基因組計劃”,2005年美國癌癥研究所和美國人類(lèi)基因組研究所共同啟動(dòng)“人類(lèi)癌癥基因圖集”計劃，旨在繪制500例癌癥患者的基因圖譜；2008年，國際癌癥基因組聯(lián)合會(huì )成立，包括中國在內的九個(gè)國家，共同針對臨床上的五十余種癌癥進(jìn)行基因組學(xué)研究。

    在以上癌癥基因組計劃的推動(dòng)下，近年來(lái)，誘發(fā)乳腺癌、皮膚癌、肺癌、腦瘤等癌癥的關(guān)鍵基因不斷被確認。這就從分子的層面，揭示癌變的發(fā)生機制。

    正如斯特拉頓教授所言，“基因組學(xué)的研究，可以在細節上揭示癌癥的發(fā)生過(guò)程，這為制定更為精確的診療手段奠定了基礎。”

    2012年3月，以我國華大基因研究院為主的科研團隊，采用“單細胞外顯子組測序技術(shù)”對血癌、腎癌進(jìn)行基因組學(xué)研究。

    華大基因的科學(xué)家團隊分別對一名骨髓瘤患者體內的58個(gè)癌細胞和一名腎癌患者的25個(gè)癌細胞進(jìn)行基因測序，發(fā)現了腫瘤組織內部不同癌細胞有著(zhù)非常大的差異。同時(shí)，他們推斷了腫瘤的復雜演化過(guò)程，并據此進(jìn)一步明確了誘發(fā)癌變的一些重要突變。

    在傳統的癌癥治療實(shí)踐中，通常將一些藥物直接用于某類(lèi)癌癥病人中，然而這些發(fā)現預示著(zhù)不同患者的癌癥組織差別很大，因此在用藥前需要對每個(gè)患者的癌癥組織進(jìn)行仔細分析，才能夠“對癥下藥”,也就預示了癌癥的個(gè)體化治療的必要性與緊迫性。

    就在英國桑格研究院關(guān)于乳腺癌基因組研究成果發(fā)布不久，美國圣猶大兒童醫院-華盛頓大學(xué)兒童癌癥基因組計劃公布了迄今為止最大的人類(lèi)癌癥基因組全面數據。一部分數據公布在2012年5月29日出版的《自然遺傳》上。

    公布的數據包含520個(gè)基因組序列，研究人員分析了這些基因組數據，找出每個(gè)兒童正常和癌變細胞中的差別，從而了解最致命兒童癌癥中超過(guò)一半以上的致病原因。兒童癌癥基因組計劃希望能在2012年年底，完成1200個(gè)基因組序列的測定，這些數據將免費提供給全球的科學(xué)團隊。

    “這些數據離臨床還很遠，”宋爾衛教授認為，即使臨床醫生知道有這個(gè)基因突變表達，但是還沒(méi)有相應的靶點(diǎn)藥物。所以這些數據對科研的價(jià)值比目前對臨床的價(jià)值更大。它是非常寶貴的科研數據，有很多廠(chǎng)家可以利用這些數據去設計抗癌藥物。

    但即使這些研究離臨床治療還有距離，但也是人類(lèi)在征服癌癥中的積累式進(jìn)步。

    正如二十多年前研究發(fā)現25%-30%的乳腺癌表達過(guò)HER2基因，如今針對這個(gè)基因的靶向藥物赫賽汀已經(jīng)上市，而且已經(jīng)救了很多人的生命。

    “一篇論文，不可能一下子就把腫瘤征服，但它確實(shí)是人類(lèi)解決腫瘤問(wèn)題的過(guò)程中一篇里程碑式的文章。我們需要不斷地積累，才能最終解決腫瘤的問(wèn)題。”宋爾衛說(shuō)。

    或許在未來(lái)的某一天，當全基因組測序已經(jīng)成為普通人體檢的一項常規項目，新生兒出生后必須通過(guò)測序建立個(gè)人基因檔案，腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程和節點(diǎn)早在意料之中，到那時(shí)預防癌癥將不再是人類(lèi)的終極夢(mèng)想。