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    子宮肌瘤是常見(jiàn)的良性腫瘤，女性生活質(zhì)量的影響不容忽視。子宮肌瘤最常見(jiàn)的癥狀是**出血、貧血和腹痛，其病因包括遺傳、激素或子宮本身的原因。雖然手術(shù)是子宮肌瘤根治性療法，但目前患者更傾向于保留子宮，保留生育功能，減少不必要的手術(shù)治療。

    子宮肌瘤的保守治療方法有控制雌、孕激素分泌的作用。現在認可的治療方式有孕激素、**釋放激素（GnRH ）類(lèi)似物、選擇性孕激素受體調節劑。法國婦產(chǎn)科生殖醫學(xué)博士Nathalie等對子宮肌瘤的生長(cháng)、組織學(xué)、遺傳學(xué)、發(fā)病危險因素及子宮肌瘤治療等方面進(jìn)行了系統性總結。該文章發(fā)表在愛(ài)思唯爾公司出版的《生育與不孕》雜志。

    子宮肌瘤是最常見(jiàn)的婦科腫瘤，在30歲以上女性中該病的發(fā)生率達70%.盡管該腫瘤是發(fā)生在子宮肌層的良性腫瘤，但其發(fā)病率較高，嚴重影響女性生活質(zhì)量。肌瘤是從一個(gè)子宮單一平滑肌細胞發(fā)展而來(lái)，因此被認為是單一克隆性疾病。子宮肌瘤的發(fā)病危險因素除了種族、遺傳因素之外，還包括增加雌、孕激素暴露率，如月經(jīng)初潮年齡較早、多囊卵巢綜合征、肥胖、妊娠年齡較晚等。

    流行病學(xué)數據分析發(fā)現，雌激素和孕激素聯(lián)合作用是**肌瘤生長(cháng)的主要原因。此外，生長(cháng)因子、細胞因子和趨化因子也參與了肌瘤的生長(cháng)。一些動(dòng)物實(shí)驗和體外模型已經(jīng)很明確地證實(shí)了這些結論。

    大多數子宮肌瘤（80%）是沒(méi)有癥狀的，但一旦出現癥狀會(huì )嚴重影響女性健康。癥狀的嚴重程度主要取決于肌瘤所在的位置和大小，目前，肌瘤主要被分為漿膜下肌瘤和間質(zhì)內肌瘤。但是FIGO將肌瘤分為八種類(lèi)型：0-2型為黏膜下肌瘤，3-5型為間質(zhì)內肌瘤，5-7型為漿膜下肌瘤，第8型為外生型肌瘤。

    子宮肌瘤最主要的癥狀是月經(jīng)的改變，最終導致貧血和生活質(zhì)量的下降。其主要原因是肌瘤位于粘膜下或子宮內膜功能異常。盡管出血可能會(huì )對生活產(chǎn)生很大影響，但是因為低估出血的嚴重性或擔心手術(shù)治療，患者往往很少能遵守醫囑。因此，患者對藥物治療的選擇顯得特別重要。

    子宮內膜相關(guān)疾病（如子宮腺肌病）可增加20%的不規則**出血風(fēng)險。因此，臨床醫生在治療前應與其他相關(guān)疾病相鑒別，對患者進(jìn)行個(gè)性化治療。

    與子宮肌瘤大小相關(guān)的癥狀比較少，包括下腹痛、**痛和泌尿系統疾病癥狀（如尿頻、排尿困難）。當肌瘤較大時(shí)，有可能壓迫尿路引起輸尿管擴張，嚴重者甚至可致腎衰。除了粘膜下肌瘤對著(zhù)床有影響以外，該腫瘤對生殖的影響較小。間質(zhì)部肌瘤引起宮腔變形是否影響著(zhù)床仍舊存在爭議。在南非，該地區女性粘膜下肌瘤發(fā)病率較高，且內膜損傷嚴重，但是25-35歲女性的妊娠率依然很高。

    到目前為止，唯一能根治子宮肌瘤的方法是子宮切除術(shù)。雖然手術(shù)治療的選擇已非常謹慎，子宮切除也明顯減少，但是在英國每年仍然有5.5萬(wàn)例子宮切除，在美國每年有60萬(wàn)例。較多的手術(shù)治療降低了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也加重了財政開(kāi)支。子宮內膜切除術(shù)或物理手段消融內膜，超聲和射頻作為輔助性手術(shù)，適用于不愿意接收開(kāi)腹手術(shù)的患者，更年期女性也可以選擇性使用。

    總的來(lái)說(shuō)，目前患者趨向于保留子宮，由于子宮肌瘤對妊娠結局存在影響，藥物治療便成為了一線(xiàn)選擇。貧血患者術(shù)前可以選擇藥物治療，術(shù)后也可以接受藥物治療，達到促進(jìn)愈合的目的。

    大多數藥物治療的目的是減少出血。雌激素調節因子有芳香酶抑制物、選擇性雌激素受體調節因子（SERMs）等。孕激素也可以用于減少出血，但是效果不明顯，可能誘導肌瘤生長(cháng)。最后，**釋放激素類(lèi)似物和選擇性孕激素受體調節因子（SPRMs）可以用來(lái)減少腫瘤體積和出血（見(jiàn)表1）。  

    盡管有很多因子與肌瘤的生長(cháng)有關(guān)，但其具體的病理生理機制還沒(méi)有完全清楚。

    組織學(xué)

    肌瘤主要發(fā)生于子宮肌層，肌細胞形成巢狀或球狀，外面有大量的基質(zhì)包繞，使得肌瘤在手術(shù)時(shí)解剖結構清晰，很容易摘除，因此也有人將其稱(chēng)為平滑肌細胞與胞外基質(zhì)（ECM）的混合體。平滑肌瘤還包括血管平滑肌瘤、血管內平滑肌瘤等。雖然平滑肌瘤為良性病變，惡變情況很少，但也可能威脅患者生命。

    在選擇保守性治療或手術(shù)治療前，鑒別診斷特別重要。鑒別診斷主要以影像學(xué)超聲及MRI檢查為基礎，通過(guò)分析腫瘤血管形成情況來(lái)與其他疾病相鑒別。

    干細胞可能參與了肌瘤的生長(cháng)。在動(dòng)物模型中，特殊的干細胞亞群在肌瘤中已被鑒別出來(lái)。該細胞是肌瘤生長(cháng)的必須因子，具有多功能性和啟動(dòng)性。單一的干細胞產(chǎn)生特定的平滑肌瘤，即單一克隆性。存在于子宮肌瘤中的干細胞主要表現為X染色體MED12基因的突變。可見(jiàn)，干細胞基因突變使得肌瘤生長(cháng)，MED12基因參與起始調節，控制著(zhù)轉錄的開(kāi)始。

    另外，雖然ECM在肌瘤生長(cháng)中的作用很小，但也不可忽視。肌瘤中的ECM結構和物理特性是異常的，子宮肌瘤的增大離不開(kāi)細胞增殖和基質(zhì)的聚集。因為在其他動(dòng)物的肌瘤中不存在大量的ECM,人與動(dòng)物之間的肌瘤病理生理不同，體外細胞實(shí)驗也證明了該結論。

    在旁分泌系統中，腫瘤生長(cháng)受性類(lèi)固醇激素調節。雌激素（E2）能夠輔助孕激素（P）**肌瘤生長(cháng)，同時(shí)E2 和P 與ECM混合物形成有關(guān)，如 I 型膠原和 II 型膠原。事實(shí)上，膠原纖維在月經(jīng)周期的卵泡期是大量表達的，體外實(shí)驗表明 P 受體拮抗劑能夠下調膠原纖維系統的表達。

    遺傳學(xué)

    除了個(gè)別罕見(jiàn)的肌瘤合并浸潤性腎癌與1號染色體延胡索酸水合酶基因突變有關(guān)外，肌瘤與遺傳有關(guān)的說(shuō)法一直來(lái)自于推測。但是近期體細胞遺傳學(xué)研究發(fā)現，50%的平滑肌瘤與染色體異常有關(guān)。基因突變已經(jīng)在26條染色體12條中有發(fā)現，9個(gè)主要的候選基因已被確定： MED12,HMGA2,HMGA1,FH,BHD,TSC2,PCOLCE,ORC5L和 LHFPL3.

    另外，特定DNA片段修飾的表觀(guān)遺傳機制也參與了肌瘤發(fā)生。與肌瘤周?chē)M織的DNA甲基化相比，異常DNA甲基化參與了基因轉移調控。大多數甲基化發(fā)生在基因啟動(dòng)子區域，包括很多的腫瘤抑制因子，如孕激素受體靶基因KLF11.甲基化結果使得抑制的肌瘤基因沉默，最終肌瘤不斷生長(cháng)。其他的還有調節基因轉錄的組蛋白甲基化和基因轉錄有關(guān)的微小RNA.

    目前，有關(guān)30例患者全基因組測序的研究為基因突變在肌瘤發(fā)病中的作用提供了充足的證據。肌瘤中同樣的變異可以在不同的肌瘤中被發(fā)現，這表明肌瘤來(lái)自同一起源的細胞。單基因突變在MED12和FH基因中已被發(fā)現。7號染色體q區基因突變比較常見(jiàn)，特別是COL4A5-COL4A6區域。另外，在12號染色體HMGA2區域和14號染色體RAD51B區域突變也比較常見(jiàn)。

    肌瘤中也存在復雜的基因重組，如共用相同的染色體片段，基因組的多個(gè)區域單基因丟失和重組，這些基因也包括癌基因，有時(shí)將導致細胞死亡和凋亡。在肌瘤中，染色體片段有關(guān)的事件也有可能導致良性肌瘤惡變。沒(méi)有研究發(fā)現TP53基因的突變，這可能是因為其突變幾率少導致的。復雜的基因重組可能導致染色體裂解和隨機組合，最終可能導致腫瘤生長(cháng)。

    危險因素

    目前，以種族為背景的流行病學(xué)研究得出兩種結論。在非洲，生育年齡早期的女性就可能患子宮肌瘤疾病，并且肌瘤通常多發(fā)且較大，復發(fā)率較高，絕經(jīng)后肌瘤也不消退。其他的危險因素包括患病年齡、初潮年齡早、肥胖和多囊卵巢綜合征。

    腫瘤分子生物學(xué)研究表明，非洲患病婦女中E2的代謝有改變。兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）基因多態(tài)性可導致酶活性降低，其傳導產(chǎn)物 E2 參與芳香化酶活性調節和雌激素信號傳導，異常調節可使子宮肌瘤不斷增大，但是這種多態(tài)性并沒(méi)有改變肌瘤的患病率。

    在歐洲女性中，子宮肌瘤大多數發(fā)生在40歲左右，表明性激素暴露是重要的危險因素。絕經(jīng)后子宮肌瘤萎縮表明單獨的組織老化不是肌瘤消失的唯一原因。現在認為肥胖也是主要的危險因素，可能與脂肪組織分泌的脂聯(lián)素有關(guān)，內分泌干擾物也可能發(fā)揮了作用。另外，接觸鄰苯二甲酸酯，暴露于己烯雌酚，子宮內膜異位癥等也參與了子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。不同患者的子宮肌瘤的數量、大小完全不同。

    性激素的作用

    體外實(shí)驗及小鼠、豚鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現，外源性 E2 通過(guò)對應受體ERα促進(jìn)肌瘤生長(cháng)。除了ERα外，ERβ也有一定作用，但是兩受體之間的具體差別還不清楚。芳香化酶和GnRH類(lèi)似物在減少肌瘤生長(cháng)中也有重要作用。在使用芳香化酶和GnRH類(lèi)似物的患者體內仍然可以檢測到較高水平的E2.這些數據表明E2在促進(jìn)子宮肌瘤生長(cháng)中起到重要作用。

    孕激素在肌瘤中的作用還存在爭議，實(shí)驗證明孕激素既可以促進(jìn)細胞增殖也可以抑制細胞增殖。小鼠模型證明，孕激素抑制雌激素誘導的相關(guān)腫瘤。在Eker大鼠模型中，孕激素不能夠促進(jìn)肌瘤生長(cháng)，但是雌激素有促生長(cháng)發(fā)育的作用。大多數情況下，孕激素起著(zhù)重要作用，黃體期增殖標志物在肌瘤和雌孕激素替代治療女性的體內都是過(guò)表達的，而且肌瘤生長(cháng)與孕激素劑量有關(guān)。

    GnRH類(lèi)似物治療可以縮小肌瘤體積，但是聯(lián)合孕激素治療效果反而變差，雌孕激素聯(lián)合治療則沒(méi)有出現這種情況。有研究發(fā)現，有效的GnRH類(lèi)似物治療可以通過(guò)四種不同的選擇性雌激素受體（SERMs）使瘤體縮小。

    孕激素通過(guò)核受體和非核受體信號系統傳導生物學(xué)信息，核受體有PRA和PRB兩種異構體。兩異構體在肌瘤和瘤旁組織中的比例均是恒定的，在子宮內膜異位癥或者乳腺癌中兩者的比例是有差別的。線(xiàn)粒體中核受體PR的DNA結合區域（PR-M）已經(jīng)被克隆出來(lái)，研究發(fā)現線(xiàn)粒體活動(dòng)或細胞呼吸可以促進(jìn)肌瘤中PR-M的表達。

    全基因組孕激素受體結合試驗已經(jīng)證實(shí)孕激素受體配體之間存在復雜的生物學(xué)活性。配體受體之間的相互作用誘導孕激素受體與多個(gè)基因位點(diǎn)結合促進(jìn)基因轉錄。更多的關(guān)于該復雜事件的實(shí)驗及治療效果還需進(jìn)一步研究。異種移植小鼠模型發(fā)現，肌瘤及其周?chē)h(huán)境中均能檢測到孕激素和雌激素，兩者同時(shí)使得細胞增殖和ECM聚集，這種協(xié)同作用可以被米非司酮阻斷。總之，雌激素、孕激素及其特異性受體ERα、PRA和PRB均與子宮肌瘤生長(cháng)有關(guān)。

    子宮肌瘤的治療

    迄今為止，根治性治療仍舊是手術(shù)。目前治療方法不斷增多，如宮腔鏡、腹腔鏡子宮肌瘤剔除、肌瘤栓塞、超聲引導的射頻消融等。因為有的患者不想過(guò)早絕經(jīng)，拒絕子宮切除，更主要的是部分患者有生育要求。因此，治療方法的增多給肌瘤患者提供了更多的選擇余地。

    藥物治療一開(kāi)始的主要目的是減少出血，緩解貧血癥狀，減少手術(shù)率提高生活質(zhì)量。另外，藥物治療縮小子宮肌瘤體積的同時(shí)也使手術(shù)更容易操作。需要注意的是，有生育需求的患者必須重視誘導排卵和相關(guān)禁忌。

    孕激素類(lèi)

    口服或肌肉注射孕激素可以用于治療肌瘤引起的異常子宮出血（表1），但是文獻報道其療效不明顯，且減小肌瘤的效果還不確切。這可能與孕激素多重功能有關(guān)，如促進(jìn)子宮內膜萎縮，促進(jìn)性激素分泌。宮內節育器（IUD）釋放孕酮也是一種治療方法，IUD左炔諾孕酮釋放法可以減少出血和改善貧血，減少子宮切除率，提高病人滿(mǎn)意度，但是其不能減小肌瘤體積。粘膜下肌瘤會(huì )引起放環(huán)困難，即使成功，患者需要換環(huán)的次數也相對增多。

    選擇性雌激素受體調節因子

    SERMs是非類(lèi)固醇雌激素受體的配體，組織中存在激動(dòng)劑和抑制劑兩種功效。該類(lèi)藥物有雷洛昔芬，其抗雌激素作用能夠減少子宮肌瘤中瘤細胞增殖，而對子宮內膜沒(méi)有影響。雷洛昔芬在絕經(jīng)前患者的三組隨機對照試驗中的結果（表1）顯示，兩組有效，另一組無(wú)效。這可能是因為絕經(jīng)前患者E2分泌增加。因此，雷洛昔芬的臨床治療效果有限。而另一種藥物他莫昔芬對內膜有影響，因此不適合用于肌瘤的治療。

    芳香化酶抑制物

    芳香化酶抑制劑是一種細胞色素酶P450,主要功能是使雄激素轉化為雌激素。芳香化酶抑制劑是甾體激素或非甾體激素復合物，與甾體激素分子的結合位點(diǎn)及亞單位結合達到作用的目的。在絕經(jīng)前患者中，芳香化酶抑制劑可使血漿E2水平升高，但其在子宮肌瘤中的作用則相反，可使肌瘤中的E2減少，達到抑制肌瘤生長(cháng)的目的。

    臨床試驗芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑）與GnRH類(lèi)似物（曲普瑞林）相比較顯示，來(lái)曲唑能減少肌瘤體積約46%,曲普瑞林為32%.沒(méi)有充分的數據證明，芳香化酶抑制劑能有效減少出血，也沒(méi)有足夠的數據能證明其確切療效。因此，該藥物沒(méi)有被廣泛用于肌瘤的治療。

    GnRH類(lèi)似物

    GnRH類(lèi)似物是人工合成接近于天然GnRH的肽類(lèi)化合物。GnRH抑制劑可以直接封閉其受體減少LH和FSH分泌，使得E2和P達到絕經(jīng)前水平。因為GnRH類(lèi)似物可以減少旁分泌促有絲分裂、血管內皮生長(cháng)因子、纖維生長(cháng)因子、胎盤(pán)生長(cháng)因子誘導閉經(jīng)，所以可以用于治療子宮肌瘤。體外實(shí)驗證實(shí)GnRH拮抗劑能夠抑制細胞增殖介導凋亡。子宮肌瘤手術(shù)標本已經(jīng)證實(shí)了介導凋亡的途徑，如下調PI3激酶蛋白激酶B通路。

    臨床隨機試驗證實(shí)GnRH類(lèi)似物能夠減少出血，改善貧血，減小肌瘤體積約50%,有利于手術(shù)治療。不論是單獨使用還是聯(lián)合治療均應該注意潮熱、骨密度降低等。聯(lián)合療法包括孕激素類(lèi)、雌孕激素聯(lián)合和雷洛昔芬。孕激素類(lèi)療法可能降低GnRH類(lèi)似物的療效，相應的，雷洛昔芬能夠有效減少肌瘤體積但是不能夠降低潮熱癥狀。

    選擇性孕激素受體調節因子

    SPRMs是孕激素受體結合物，根據分子結構的不同分為激動(dòng)作用、拮抗作用或者兩者同時(shí)存在。體外實(shí)驗發(fā)現，SPRMs 醋酸烏利司他（UPA）、特拉司酮醋酸酯（telapristone acetate）和Asoprisnil可以降低肌瘤細胞增殖和介導凋亡而對正常肌細胞無(wú)作用。

    臨床實(shí)驗表明，這些藥物能夠減小約17%-57%的肌瘤體積，同時(shí)也相應減小了9%-53%的子宮體積。與安慰劑組相比，藥效可持續到停藥治療后六個(gè)月。SPRMs也可以減少出血，而且比GnRH類(lèi)似物作用速度更快，且不能減少血清中的E2水平，因而沒(méi)有出現潮熱等圍絕經(jīng)期癥狀。

    子宮內膜變化

    很多病理學(xué)家將藥物應用后的子宮內膜變化稱(chēng)為“孕激素受體調節相關(guān)子宮內膜變化”（PAECs），但是該變化的具體內容還需要更多的研究。因為在使用SPRMs治療后，10%的患者有這種改變，但沒(méi)有使用SPRMs治療的患者也存在這種改變。

    其他治療方法

    目前，一些治療子宮肌瘤的很多方法還處在基礎實(shí)驗或臨床II期實(shí)驗中，而保守治療還需更多的研究。如植物提取物表沒(méi)食子酸酯可抑制子宮肌瘤細胞增殖，維生素D過(guò)低可增加患肌瘤的風(fēng)險。其他生長(cháng)因子拮抗劑（如酪氨酸激酶抑制劑AG1478、 TKS050）能夠抑制表皮生長(cháng)因子、SB525334信號轉導抑制肌細胞增殖等。

    總結

    對于要求采用長(cháng)期不連續保守治療的患者，SPRMs是最好的治療選擇。保守治療除了為有生育要求的患者提供選擇性治療方法外，無(wú)生育要求患者也可以通過(guò)維持治療至絕經(jīng)，使肌瘤自然萎縮。根據全球開(kāi)展的手術(shù)治療經(jīng)驗，手術(shù)治療方式也將更加完善。以上這些新的治療方法對子宮肌瘤治療都是安全有效的，提高了患者的生活質(zhì)量。