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    原發(fā)性膽汁性肝硬化初期起病隱匿，無(wú)明顯臨床表現及陽(yáng)性體征，早期彩超和膽管造影顯示膽管正常。隨著(zhù)病情的進(jìn)展，臨床癥狀主要表現為皮膚黃疸進(jìn)行性加重，伴有肝大、出現黃瘤，化驗顯示肝功能異常，病變主要為肝內細小膽管的慢性非化膿性破壞性炎癥，有長(cháng)期持續性肝內膽汁淤積，最終演變?yōu)楦斡不２±斫Y果顯示肝內小膽管損壞伴匯管區炎癥、膽汁淤積和肝纖維化。

    隨著(zhù)對本病認識不斷提高和自身抗體尤其是抗線(xiàn)粒體抗體/抗線(xiàn)粒體抗體M2亞型（AMA/AMA—M2）檢查的普遍推廣，原發(fā)性膽汁性肝硬化病例逐漸增多。雖然針對原發(fā)性膽汁性肝硬化特異性指標抗線(xiàn)粒體抗體M2亞型診斷率達到95%以上，但應該病發(fā)病隱匿，確診時(shí)患者病情往往已發(fā)展到一定程度，故早期確診、及時(shí)治療對提高原發(fā)性膽汁性肝硬化患者遠期生存率具有重要意義。本病尚無(wú)特異性治療，晚期患者肝移植是最有效的治療方法，但供肝來(lái)源困難限制了臨床應用，本文就近5年來(lái)原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

    1  原發(fā)性膽汁性肝硬化治療現狀

    原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療主要包括針對膽汁淤積的熊去氧膽酸、針對免疫異常發(fā)病機制的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑以及針對瘙癢癥狀、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥的對癥治療，終末期患者肝移植是唯一有效治療。目前膽汁淤積的熊去氧膽酸已成為原發(fā)性膽汁性肝硬化治療的一線(xiàn)藥物，并已被美國FDA批準。膽汁淤積的熊去氧膽酸是一種親水性膽酸，常用劑量為13-15mg.d-1. kg-1,建議長(cháng)期使用。膽汁淤積的熊去氧膽酸的作用機制包括：（1）拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒性作用，保護膽管細胞和肝細胞。（2）促進(jìn)內源性膽汁酸的排泌并抑制其吸收，從而降低內源性膽汁酸的濃度，膽汁淤積的熊去氧膽酸可以增強肝細胞的分泌能力，促進(jìn)膽汁酸向膽小管排泌，還競爭性抑制膽汁酸在回腸的重吸收。（3）抑制肝細胞和膽管細胞凋亡，可能是通過(guò)抑制肝細胞和膽管細胞線(xiàn)粒體膜的通透性增加以及激活表皮生長(cháng)因子受體和促分裂原活化蛋白激酶而誘導肝細胞的生存信號。（4）免疫調節作用，膽汁淤積的熊去氧膽酸可抑制原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝細胞膜和膽管上皮主要組織相容性抗原的過(guò)度表達；抑制外周血單核細胞和B淋巴細胞受**后抗體的產(chǎn)生；抑制白細胞介素IL-2、IL-4、腫瘤壞死因子和干擾素的產(chǎn)生，提高IL-10、IL-12水平；以及直接與糖皮質(zhì)激素受體結合發(fā)揮免疫調節作用。膽汁淤積的熊去氧膽酸早期應用可改善肝功能、延緩組織學(xué)進(jìn)展、提高生存質(zhì)量、延長(cháng)生存期及延緩行肝移植的時(shí)間。所有病例不論臨床分期處于早期或中晚期，均采用膽汁淤積的熊去氧膽酸治療。對于膽汁淤積的熊去氧膽酸應答不佳或病情復雜影響膽汁淤積的熊去氧膽酸療效的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者，即所謂的難治性原發(fā)性膽汁性肝硬化，治療上應根據個(gè)體情況權衡利弊，調整治療方案。

    2  膽汁淤積的熊去氧膽酸應答不佳或病情復雜影響膽汁淤積的熊去氧膽酸療效的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的治療

    2.1 皮質(zhì)類(lèi)激素  以布**為代表的第二代腎上腺皮質(zhì)激素比第一代的不良反應減少。2009年歐洲肝病學(xué)會(huì )對于膽汁淤積陛肝病的診治指南中建議，對無(wú)肝硬化（組織學(xué)分期1——3期）的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者給予膽汁淤積的熊去氧膽酸聯(lián)合布** 6——9 mg/d治療。Chazouilleres等對7例膽汁淤積的熊去氧膽酸聯(lián)合布**治療的患者進(jìn)行了3a隨訪(fǎng)，發(fā)現有6例出現生化學(xué)應答且組織學(xué)無(wú)進(jìn)展。但Angulo等對22例膽汁淤積的熊去氧膽酸治療應答不佳的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者聯(lián)合口服布**1a的研究結果顯示，所有患者雖出現一過(guò)性膽紅素降低，但Mayo風(fēng)險評分顯著(zhù)增高，而且骨質(zhì)疏松程度加重。臨床上亟須對此方法及其它聯(lián)合治療方案進(jìn)一步研究。

    2.2 免疫調節劑  以甲氨蝶呤（methotrxate,MTX）為代表的免疫調節劑，具有抑制淋巴細胞增生，抑制中性粒細胞產(chǎn)生粒細胞趨化因子和單核細胞趨化因子等作用。Kaplan等研究顯示，對膽汁淤積的熊去氧膽酸應答不佳的原發(fā)性膽汁性肝硬化聯(lián)合MTX治療，患者臨床表現、生物化學(xué)指標以及肝纖維化等均有改善。但Bach等對110例原發(fā)性膽汁性肝硬化聯(lián)合MTX治療，認為MTX并不能預防疾病進(jìn)展。故其遠期療效還須進(jìn)一步隨訪(fǎng)。

    2.3 纖維酸衍生物 纖維酸衍生物是通過(guò)提高甘油三酯酶的活性，增進(jìn)脂蛋白中的甘油三酯氧化降解及細胞內的低密度脂蛋白分解代謝，因此能降低低密度脂蛋白、膽固醇、血清總膽固醇和甘油三酯的濃度，升高高密度脂蛋白，抗血小板聚集、降低血黏度和抗血栓作用。主要代表物為苯扎貝特、非諾貝特等貝特類(lèi)降脂藥。

    苯扎貝特是一種廣泛使用的降血脂劑，是已知的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體PPARα。當使用膽汁淤積的熊去氧膽酸單藥治療效果不佳時(shí)，聯(lián)合苯扎貝特或非諾貝特可以有效改善原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝臟生化指標及組織學(xué)改變。纖維酸衍生物治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的機制，通過(guò)PPARα的激活，下調膽固醇7α-羥化酶所涉及的酶的合成。貝特類(lèi)降脂藥聯(lián)合膽汁淤積的熊去氧膽酸很有可能成為治療膽汁淤積的熊去氧膽酸應答不佳的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者，尤其是合并脂肪肝患者的有效療法。

    2.4 法尼酯衍生物x受體（FXR）  FXR代表物6-乙基鵝去氧膽酸和INT-747.6-乙基鵝去氧膽酸是半合成的鵝去氧膽酸（CDCA） 的衍生物，INT-747是人初級膽汁酸CDCA的衍生物，兩者均是FXR的天然配體，可激活FXR,其激活FXR的作用大約是CDCA的100倍。法尼酯衍生物是一種膽汁酸活化的核受體，主要表達于肝臟和胃腸道中。發(fā)生膽汁淤積時(shí)，肝細胞內呈膽汁酸高負荷，而6-乙基鵝去氧膽酸可以介導調節反應以保護肝細胞不被毒性膽汁酸損害，調節膽汁和膽固醇的代謝。對于膽汁淤積的熊去氧膽酸治療效果不佳的難治性原發(fā)性膽汁性肝硬化患者，INT-747的FXR激動(dòng)劑有可能成為新的治療選擇。

    2.5 骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）  間充質(zhì)干細胞（MSC）是一類(lèi)具有多向分化潛能的多能干細胞。體外適當條件下能誘導分化為骨、軟骨、脂肪、神經(jīng)元、心肌、肝細胞等。MSC能夠支持造血、免疫修復、誘導免疫耐受，且具有很低或無(wú)免疫原性，用途廣泛。已有研究表明MSC對各種損傷引起的肝纖維化和肝硬化均有明顯的改善作用。vanPoll等研究發(fā)現BM-MSC能明顯提高急性肝損模型生存率、降低肝損程度，使肝細胞凋亡下降90%,而增殖升高3倍。BM-MSC能顯著(zhù)改善四氯化碳（CCl4） 或二甲基亞硝銨（ DMN）誘導的肝臟纖維化，降低轉氨酶、提高白蛋白水平。BM-MSC可通過(guò)分泌多種調節性細胞因子如轉化生長(cháng)因子（TGF）B、肝細胞生長(cháng)因子（HGF）、IL-10等促進(jìn)活化的肝星狀細胞凋亡，抑制膠原形成。Chamberlain等研究發(fā)現人脂肪來(lái)源MSC體內可以向肝卵圓型細胞或成熟肝細胞分化，且分化的細胞可歸巢到受損部位進(jìn)行功能整合。臨床上已有BM-MSC用于終末期肝硬化的治療，為膽汁淤積的熊去氧膽酸應答不佳或病情復雜影響膽汁淤積的熊去氧膽酸療效的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者帶來(lái)新的治療選擇。

    2.6 利妥昔單抗（Rituximab） 利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與細胞膜的CD20抗原特異性結合。CD20與抗體結合后，不被內在化或從細胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環(huán)，因此也就不會(huì )與抗體競爭性結合。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結合，并引發(fā)B細胞溶解的免疫反應。最近的研究表明，B細胞參與 原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病機制中免疫機制的非化膿性膽管炎和膽管破壞的炎性改變。在一些小鼠模型的研究中，B細胞可能起到一定的保護作用，而在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中，耗竭B細胞卻緩解了膽道炎癥。Tsuda等研究表明，B細胞耗竭與利妥昔單抗顯著(zhù)降低了抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）的滴度，降低血漿免疫球蛋白（IgA,IgM和 IgG）以及血清ALP水平，且耐受性良好，所有治療的患者無(wú)嚴重不良反應。這些研究結果提示在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中耗竭B細胞是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，對膽汁淤積的熊去氧膽酸療效不佳的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者，可能是一種有前途的治療方案。但利妥昔單抗應用的時(shí)間還不長(cháng)，積累的病例有限，其長(cháng)期療效和預后還不能定論，也有病例報告表明，利妥昔單抗治療后，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中AMA滴度增高，故B細胞耗竭對于原發(fā)性膽汁性肝硬化安全性和有效性值得進(jìn)一步研究。

    以上是近5年國內外原發(fā)性膽汁性肝硬化治療的最新研究進(jìn)展，主要涉及動(dòng)物模型及實(shí)驗性用藥，但哪一種方法可以根治原發(fā)性膽汁性肝硬化，不良反應最小，還須要進(jìn)一步研究。