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    瘧疾，特別是惡性瘧，給人類(lèi)基因組施加了很大的選擇壓力。鐮狀血紅蛋白突變使血紅蛋白A中β珠蛋白鏈上的6位谷氨酸突變?yōu)槔i氨酸，從而產(chǎn)生血紅蛋白S。在一個(gè)確定的平衡多態(tài)體系中，那些純合突變的人會(huì )因血紅蛋白基因的突變而飽受鐮形紅細胞貧血的困擾，而雜合突變（擁有血紅蛋白AS）的人就比較幸運了，雜合突變對他們的血紅蛋白功能幾無(wú)影響，并且他們在感染嚴重的惡性瘧后癥狀輕微，且較正常人有更強的抵抗力。Ferreira團隊的一項最新研究深入揭示了血紅蛋白AS在抵抗瘧疾方面的作用機制，因此也提供了一種防止瘧疾的潛在手段。

    惡性瘧原蟲(chóng)感染的表現不盡相同，輕者可有無(wú)癥狀的寄生蟲(chóng)血癥，重者則常常致死。反復的寄生蟲(chóng)感染使流行地區逐漸獲得免疫力，但是抗瘧免疫的機制尚知之甚少。另外，有些感染僅從無(wú)癥狀的寄生蟲(chóng)血癥發(fā)展至簡(jiǎn)單的發(fā)熱性疾病，而另一些感染則可導致嚴重的臨床表現，個(gè)中原因尚未明了。

    Ferreira團隊使用了一個(gè)不錯的鐮形紅細胞貧血的動(dòng)物模型來(lái)研究血紅蛋白AS的抗瘧機制，在這個(gè)模型中，小鼠表達擁有鐮形突變和兩個(gè)附加突變的人β珠蛋白。研究者用嚙齒類(lèi)動(dòng)物寄生蟲(chóng)——伯氏瘧原蟲(chóng)感染小鼠，以引起類(lèi)似人腦型瘧疾（人惡性瘧的一種嚴重表現）的嚴重感染。正如在預實(shí)驗中所見(jiàn)，當小鼠感染伯氏瘧原蟲(chóng)后，突變型小鼠腦型瘧疾的發(fā)生率明顯低于野生型小鼠。Ferreira團隊認為鐮形細胞突變抗瘧作用的機制在于其耐受性提高而非抵抗力提高，因為突變型和野生型接受的寄生蟲(chóng)劑量是一致的，但突變型卻能夠避免腦型瘧發(fā)病。這種保護作用基于一種能夠降解游離亞鐵血紅素的酶——血紅素氧化酶-1的誘導作用，游離亞鐵血紅素因此不能聚集，從而阻止了瘧疾向著(zhù)嚴重的方向發(fā)展。

    然而此文作者評論說(shuō)：Ferreira團隊的這項研究在闡明血紅蛋白AS抗瘧的機制方面有其局限性。首先，轉基因小鼠只提供了關(guān)于人類(lèi)疾病的一個(gè)很粗糙的模型，特別是在血紅蛋白AS抵抗嚴重瘧疾的自然性方面更是如此。第二，小鼠感染的伯氏瘧原蟲(chóng)和人感染的惡性瘧原蟲(chóng)有所不同，能否由基于小鼠感染伯氏瘧原蟲(chóng)的研究推廣至人腦型瘧尚存爭議。第三，小鼠的鐮形突變或許不能完全代表人類(lèi)的血紅蛋白AS；在小鼠中，對腦型瘧的抵抗力并不伴隨寄生蟲(chóng)載量的降低，但多數研究都發(fā)現，在人類(lèi)中感染瘧疾后，無(wú)癥狀的血紅蛋白AS型患者的寄生蟲(chóng)載量較血紅蛋白正常的人為低。

    盡管存在局限性， Ferreira團隊的研究仍然提供了防止瘧疾的新思路。在嚴重瘧疾的治療方面，基于血紅素氧化酶或一氧化碳的藥物可能延緩快速進(jìn)展的疾病進(jìn)程，因此其具備了挽救生命的潛能。盡管如此，對瘧疾患者的治療仍將著(zhù)重于對寄生蟲(chóng)的快速清除方面；就這一點(diǎn)而言，最近靜脈內注射快速反應青蒿素這一標準治療的建立是一項重大的進(jìn)展。

    在瘧疾的預防方面，這項研究提示除了抗寄生蟲(chóng)藥物之外，宿主因素在預防疾病的進(jìn)展方面有著(zhù)重要作用。人們已經(jīng)設計出了一些通過(guò)防止蚊子叮咬從而預防瘧疾的方法，比如使用用殺蟲(chóng)劑浸泡過(guò)的床簾或在市內噴灑殺蟲(chóng)劑，但是這樣做也會(huì )降低對瘧疾的獲得性免疫力和寄生蟲(chóng)介導的耐受性，進(jìn)而使人們患病時(shí)病情更為嚴重。其他預防手段，比如直接對抗孢子或肝臟期寄生蟲(chóng)的疫苗和間斷預防性治療或化學(xué)預防（能夠殺死紅細胞中的寄生蟲(chóng)而非肝臟期寄生蟲(chóng)）的藥物允許寄生蟲(chóng)感染的存在，并因此獲得耐受力和免疫力，以使瘧原蟲(chóng)感染不致出現癥狀。重要的是，即便應用藥物預防由于紅細胞內寄生蟲(chóng)導致的疾病，宿主對肝臟期寄生蟲(chóng)的反應仍然能夠提供足夠的保護功效。這提示允許早期不出現癥狀感染存在的疫苗或藥物，對預防潛在的致死性瘧疾而言是一種很有希望的方式，并且這種方式并不會(huì )消除抗瘧藥的作用。

    盡管距離消滅瘧疾還有很長(cháng)的路要走，但預防瘧疾的手段正在全世界范圍內推廣。在上面的例子中，血紅蛋白AS基因型的存在也是人類(lèi)進(jìn)化的一種方式，現在人們對這種方式有了更為深刻的理解。這種保護患者免受?chē)乐丿懠睬趾Φ姆绞教峁┙o我們一種新策略，它或許能治療嚴重的瘧疾并減少其發(fā)生率，但同時(shí)也并不增加感染者發(fā)展至嚴重疾患的幾率。