幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

遺傳性心肌病是各個(gè)年齡階段心臟病的主要原因之一，按照心肌的形態(tài)和功能變化可以粗略分為肥厚性心肌病、擴張性心肌病、限制性心肌病、致心律失常型 右室心肌病等，通常在青少年期或成年早期發(fā)病，給家庭與社會(huì )造成沉重負擔。起初人們由于不清楚導致心肌病的原因是什么，對治療這種疾病愛(ài)莫能助。直到20 年前第一個(gè)肥厚性心肌病的致病基因被發(fā)現后，研究人員才逐漸了解到這類(lèi)疾病與遺傳基因的密切聯(lián)系。

•  肥厚性心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy）
  肥厚性心肌病與正常心臟對比示意圖

顧名思義，肥厚性心肌病的特點(diǎn)就是心肌不明原因的顯著(zhù)肥厚（以左心室、室間隔為著(zhù)），鏡下可見(jiàn)心肌排列紊亂及纖維化。心肌病的致病基因最早就發(fā)現于 肥厚性心肌病，它告訴我們肥厚性心肌病是肌節出了問(wèn)題。迄今為止共發(fā)現有九個(gè)編碼肌節蛋白的基因出錯導致肥厚性心肌病的發(fā)生，其中最常見(jiàn)的兩個(gè)致病基因是 MYH7（編碼β肌球蛋白重鏈）和MYBPC3（編碼肌球蛋白結合蛋白C，cMyBP-C）。

粗肌絲的基本組成單位是肌球蛋白(myosin)，它長(cháng)得就像一棵豆芽，由頭(Head)和桿(Rod)組成，頭桿連接處可以活動(dòng)，豆芽頭高高翹起 于粗肌絲的表面形成橫橋，上有ATP酶，可以和ATP結合。細肌絲則由原肌球蛋白（Tropomyosin）、肌動(dòng)蛋白（Actin）和肌鈣蛋白 (Troponin)組成，他們三個(gè)構成了一個(gè)協(xié)同運作的整體，當肌鈣蛋白與鈣離子結合后，原肌球蛋白發(fā)生構象改變，暴露出原本被它遮蔽的肌動(dòng)蛋白上的位 點(diǎn)。肌球蛋白的豆芽頭和肌動(dòng)蛋白上的位點(diǎn)結合使ATP酶活化，水解ATP產(chǎn)生能量，橫橋發(fā)生屈動(dòng)，從而帶動(dòng)粗細肌絲發(fā)生相對滑動(dòng)。（見(jiàn)下圖）

由上可見(jiàn)，肌節的收縮受到肌漿內鈣離子的調節。如上兩個(gè)致病基因的機理就在于它們打破了心肌細胞內正常的鈣離子平衡。其一：致病基因編碼出的肌節蛋白具有不同一般的動(dòng)力特性，表現為心肌收縮對鈣離子的敏感性與肌鈣蛋白對鈣離子的親和力增加，同時(shí)橫橋數目增加，這使得心肌胞漿的鈣離子在舒張期仍保持高濃度，肌節持續收縮；其二： 心肌肌節收縮消耗的能量占心肌總耗能的70%，肌節的持續收縮使能耗增加，在總能量有限的情況下，阻礙了心肌其他需要耗能的生理進(jìn)程，如肌漿網(wǎng)上鈣離子 泵，它沒(méi)有足夠能量在舒張期將胞漿內鈣離子泵回肌漿內質(zhì)網(wǎng)中，更加重了鈣離子在胞漿內的堆積。如此惡性循環(huán)，導致心肌舒張障礙。除此之外，其他的一些致病 基因還可以通過(guò)影響線(xiàn)粒體產(chǎn)能、影響心肌細胞的能量感受器（如AMP活化蛋白激酶）等機制致病。以上這些機制可以產(chǎn)生心肌內異常的信號傳導，使心肌發(fā)生肥 厚。 

• 擴張性心肌病（Dilated Cardiomyopathy）
  擴張性心肌病與正常心臟對比示意圖

擴張性心肌病的表現是心室擴大（左心室為著(zhù)），收縮功能障礙，心肌細胞死亡和心肌纖維化。相比肥厚性心肌病，擴張性心肌病的基因關(guān)聯(lián)更為復雜，不僅 表現為它遺傳方式的多樣化（常染色體顯性、常染色體隱形、X伴性遺傳等），更表現為它不僅累及肌節，還涉及心肌細胞的多種生理結構及功能，包括核膜、力傳 導裝置、基因轉錄修飾機制及鈣離子平衡等。

前文已經(jīng)說(shuō)到，肥厚性心肌病的基因突變使其心肌收縮對鈣離子的敏感性增加，肌鈣蛋白對鈣離子的親合力增加。有趣的是，擴張性心肌病的發(fā)病機制之一與 此正好相反，即在擴張性心肌病中，心肌收縮對鈣離子的敏感性下降，肌鈣蛋白與鈣離子的親合力降低，導致心肌收縮障礙。然而，它發(fā)生這一突變的基因卻和肥厚 性心肌病一樣！這再次體現了心肌病發(fā)病機制的復雜性。

•  致心律失常型右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy ,ARVC）

這類(lèi)心肌病的突出表現是右心室心肌的脂肪纖維化和心律失常的發(fā)生，目前研究認為它的發(fā)病機制和橋粒基因突變有關(guān)。橋粒是心肌細胞間相互連接的重要結 構，在致心律失常型右室心肌病中，橋粒結構突變削弱了心肌細胞間的連接，降低了心肌細胞對心臟運動(dòng)產(chǎn)生機械力的承受能力，心肌細胞膜容易受損，致心肌細胞 死亡。同時(shí)橋粒的變異還可能影響心肌間的縫隙連接，這是心肌電信號傳導的重要通路，從而導致心律失常的發(fā)生。

然而，這些還都不是關(guān)鍵，更重要的機制是斑珠蛋白（Plakoglobin）對Wnt/β-catenin信號通路的影響。斑珠蛋白是橋粒的重要組 分，在橋粒發(fā)生變異后會(huì )向細胞核內移位，抑制Wnt信號通路的傳導，這條通路在心肌細胞的生成中起著(zhù)重要作用，因而造成心肌細胞生成障礙。再加上其他一些 脂質(zhì)代謝、纖維化相關(guān)的信號通路的影響，使心肌發(fā)生脂質(zhì)纖維變。

從臨床應用的角度來(lái)說(shuō)，疾病基因研究結果的意義在于能提示特定基因異常與臨床表現及治療的關(guān)系。例如，LMNA基因突變的擴張性心肌病患者更容易發(fā) 生心臟傳導疾病，當疾病發(fā)展到嚴重程度時(shí)，就需要考慮給患者植入埋藏式心臟復律除顫儀。然而事實(shí)遠沒(méi)有那么理想，遺傳性心肌病不僅發(fā)病機制如此多樣，同樣 的基因異常在不同人身上還會(huì )出現不同的表型，或者不發(fā)病，或者表現為不同的臨床異常，這不僅增加了這類(lèi)疾病的復雜性，也給治療帶來(lái)很大難度。