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    來(lái)自杜克大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家 Deepak Voora（未參與該項研究）評論道，“這些作者利用一種非常獨特的方法，解析了為什么一些患者會(huì )對（他汀類(lèi)藥物）產(chǎn)生不同的反應”,“這一方法也將能用于研究其他藥物的影響。”
 

    日前，研究人員采用一種新方法，發(fā)現了一種可能會(huì )導致一些患者服用他汀類(lèi)藥物，出現肌肉疼痛和虛弱的基因變異，這一研究成果公布在今日出版（8月29日）的Nature雜志上。研究人員指出，利用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療，一種稱(chēng)為甘氨酸轉脒基轉移酶（glycine amidinotransferase,GATM）的基因表達會(huì )出現突變，這種酶用于調控肌酸的合成速度。

    為了找到相關(guān)的遺傳變異，研究人員收集了參與simvastatin（商品名Zocor）試用的志愿者患者的淋巴母細胞樣細胞。他汀類(lèi)藥物通常作用于肝臟，但研究人員在這里指出，轉化淋巴細胞（lymphoblastoids），即一種易于從血液樣品中獲得的永生性免疫細胞，才是肝細胞對他汀類(lèi)藥物產(chǎn)生應答的途徑。

    來(lái)自范德比爾特大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家 Dan Roden（未參與該項研究）對此也表示，“這項研究利用淋巴母細胞系進(jìn)行藥物作用的研究，這個(gè)概念很有意思”,“這是一個(gè)尋找新的信號的有趣途徑。”

    研究人員首先用他汀類(lèi)藥物處理細胞，然后分析表達數量性狀位點(diǎn)（eQTLs），尋找藥物導致的基因表達，而且也在所有細胞系藥物應答中尋找發(fā)生改變的基因表達。

    最終他們聚焦于GATM基因，這種基因能編碼限制肌酸合成速度的酶。“肌酸是骨骼肌主要的能量來(lái)源，”Voora說(shuō)，“因此導致肌肉中肌酸水平變化的物質(zhì)，也會(huì )導致患者肌肉副作用。”

    文章作者，Sage Bionetworks系統生物學(xué)主任 Lara Mangravite 表示，“我們發(fā)現這種基因型既能影響GATM的表達應答，而且也會(huì )肌肉疾病的易感性。”

    研究人員為了進(jìn)一步了解GATM的功能，他們在肝細胞中進(jìn)行了敲除實(shí)驗，結果發(fā)現這改變了肝細胞對膽固醇耗盡的應答。“膽固醇代謝和肌肉代謝之間存在相互作用” Mangravite 說(shuō)，“我們還不知道這種機制是什么。”

    此外， Mangravite 還指出病GATM對肌肉疾病的影響也還沒(méi)有被完全解釋清楚。“如果其他人找到相同的基因，那么這些研究結果才能得到真正的驗證，”Voora說(shuō)。

    此前，研究人員曾通過(guò)傳統的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）技術(shù)分析了他汀類(lèi)藥物應答相關(guān)的遺傳突變，其中發(fā)現了一組重要的突變：SLCO1B1基因，這種基因用于調控肝臟內他汀類(lèi)藥物的吸收。