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最近被大家寄予厚望的“可樂(lè )組合”（帕博利珠單抗+侖伐替尼，LEAP-007研究）在肺癌中折戟沉沙，一石激起千層浪，盡管有以往I期研究的陽(yáng)性結果作為鋪墊，同時(shí)初期的療效（PFS）還是有改善，但是最終還是因為OS沒(méi)有獲益而以失敗而告終。

到底是什么原因導致了這種情況的出現呢，是“可樂(lè )組合”自身的療效確實(shí)不行，還是以“可樂(lè )組合”為代表的PD-1+抗腫瘤血管小分子藥物這種組合模式根本就在肺癌中不靈光呢？表面上看，是“可樂(lè )組合”的問(wèn)題，但實(shí)際上這里面的水很深，弄清楚失敗的原因不僅可以讓以后的類(lèi)似研究少踩坑，而且對這一組合的治療人群來(lái)講也能做到精準選擇。

基于此，在下文中，我們將結合最新循證醫學(xué)的證據從臨床的角度對這一組合在肺癌中的應用進(jìn)行剖析，希望能夠對大家提供一定的幫助。

可樂(lè )組合的背景

“可樂(lè )組合”這一名稱(chēng)取自“可瑞達”與“樂(lè )衛瑪”的首字，可瑞達與樂(lè )衛瑪分別是帕博利珠單抗（一種PD-1/L1抑制劑）與侖伐替尼（一種抗VEGF小分子藥物）兩種藥物的商品名[1]，這一組合實(shí)際上也代表了PD-1+抗腫瘤血管小分子藥物這種組合。

由于這兩種藥物單藥的療效已經(jīng)在多個(gè)瘤種中得到了證實(shí)，而且這一組合模式也已經(jīng)在晚期腎癌以及子宮內膜癌當中獲批[2]，所以這一組合在臨床應用中還是積累了一些數據，考慮到這一組合本身就具備廣譜的治療屬性，所以擴大應用范圍也在情理之中，更何況是想要征服肺癌這一座“大山”。只可惜，在肺癌中多年的謀劃還是功虧一簣，在讓人們惋惜的同時(shí)也必然會(huì )引發(fā)思考。

可樂(lè )組合的療效

目前LEAP-007研究的設計主要是將“可樂(lè )組合”對比帕博利珠單藥應用于PD-L1陽(yáng)性的驅動(dòng)基因陰性的晚期非小細胞肺癌，在隨訪(fǎng)了15.9個(gè)月之后的結果顯示，“可樂(lè )組合”能夠改善晚期非小細胞肺癌的PFS（6.6m vs 4.2m）與ORR（40.5% vs 27.7%），但是最終的OS(14.1m vs 16.4m)并沒(méi)有獲益[1]，而且亞組分析似乎也沒(méi)有陽(yáng)性結果發(fā)現，甚至發(fā)現鱗癌的患者獲益更低，這也更增添了人們對“可樂(lè )組合”在肺癌中是否真的無(wú)效的懷疑。

可樂(lè )組合的毒副反應

目前該臨床研究報道的“可樂(lè )組合”的常見(jiàn)毒副反應主要是高血壓，蛋白尿，手足綜合癥等，其中3度以上的發(fā)生率接近60%，毒副反應的類(lèi)型以及發(fā)生率也與以往的研究報道沒(méi)有太大的差別。

對比于免疫治療在肺癌中的其它研究，嚴重毒副反應確實(shí)有點(diǎn)高，而且增加的毒副反應在很大程度上就來(lái)自于侖伐替尼，更何況這一組合當中侖法替尼的劑量設定為20mg。盡管毒副反應跟療效并沒(méi)有太大的聯(lián)系，但是嚴重的毒副反應也會(huì )導致患者對治療的耐受性降低，從而影響治療的順利進(jìn)行，并最終影響到OS的數據，這似乎也為OS不獲益提供了一定合理的解釋。

可樂(lè )組合失敗的原因究竟何在？

從整個(gè)研究的設計以及最終的結果來(lái)看，“可樂(lè )組合”在肺癌中之所以會(huì )失敗有多方面的原因，首當其沖的就是入組人群選擇的問(wèn)題，盡管該研究表明上遵循了免疫治療入組人群的一般套路，即體能評分狀況好，吸煙的男性患者居多，肝腦轉移患者的比例低（加在一起不超過(guò)20%）等，但是在入組人群上顯然還沒(méi)有進(jìn)行進(jìn)一步的細化，比如沒(méi)有細分不同淋巴結轉移患者的比例，比如N1，N2，N3的患者各占比多少，因為淋巴結好比是免疫系統的加油站，淋巴結轉移越多的話(huà)免疫治療的療效也會(huì )越好。

除此以外，盡管PD-L1高表達患者的比例已經(jīng)達到了44.3%，但是顯然這一比例仍然不夠高，尤其是對于“免疫治療聯(lián)合抗腫瘤血管小分子”而言，換言之，這一組合有可能并不適用于一般人群，而只能對PD-L1高表達(大于等于50%)的人群帶來(lái)長(cháng)期獲益，其實(shí)這一結論已經(jīng)在以往類(lèi)似的研究中有所體現。

另外關(guān)于后續治療模式的使用比例差異（14.2% vs 28%）以及“可樂(lè )組合”嚴重的毒副反應(57.9% vs 24.4%)也能從另外兩個(gè)方面對研究最終的OS不獲益進(jìn)行解釋?zhuān)珜?shí)際上兩者講的是同一個(gè)問(wèn)題，也就是毒副反應重導致治療依從性差的問(wèn)題。

其實(shí)這一問(wèn)題早在“可樂(lè )組合”應用于其它瘤種時(shí)已經(jīng)出現了端倪，比如晚期腎癌的代表性臨床研究CLEAR（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或者依維莫司用于晚期腎癌治療的一線(xiàn)研究）的3度以上毒副反應的比例就高達82%,而且該研究中侖伐替尼的初始劑量也為20mg[4]。

而實(shí)際上，“可樂(lè )組合”應用于子宮內膜癌的回顧性分析中[5]，14mg的侖伐替尼很可能就已經(jīng)足夠，而且似乎劑量降低了，其療效并沒(méi)有受到影響。所以毒副反應重的問(wèn)題其實(shí)就出在侖伐替尼的劑量上，如果將侖伐替尼的劑量降低的話(huà)，其毒副反應也會(huì )降低，而一旦耐受性提高的話(huà)，其OS也很可能會(huì )出現逆轉的可能，這也為今后的探索提供了思路。

最后，盡管從事后分析的角度，也確實(shí)能夠對研究的陰性結果給出看似合理的解釋?zhuān)遣豢煞裾J的是以“可樂(lè )組合”為代表的這一組合其實(shí)在肺癌中還是有效的，而且我們也確實(shí)在臨床研究中看到這一組合最起碼是可以在短期內帶來(lái)療效改善（有效率提高12%，PFS改善2.4個(gè)月），即便是最終OS沒(méi)有獲益。

這其實(shí)也可以理解為對于一部分需要快速緩解癥狀或者無(wú)法耐受化療的晚期肺癌患者而言，“可樂(lè )組合”還是具有一定應用的空間與價(jià)值的，只是需要我們對短期療效有一個(gè)比較清晰的認識，同時(shí)也必須在臨床中進(jìn)一步優(yōu)化劑量在確保療效的同時(shí)盡可能的降低毒副反應。 換言之，臨床對待這一模式，不能簡(jiǎn)單搞“一刀切”的模式，必須取其精華剔其糟粕。

結語(yǔ)

盡管“可樂(lè )組合”在肺癌中似乎沒(méi)有達到最初的期望值，但是以“可樂(lè )組合”為代表的免疫治療+抗腫瘤血管小分子藥物“的治療模式在臨床治療中的潛力與價(jià)值還是不應被忽視，因為確實(shí)在臨床真實(shí)世界中，有為數不少的包括肺癌在內的晚期腫瘤患者從這一治療模式中得到了生存獲益。

成功了當然可喜可賀，但是失敗了也許并非壞事，正因為”可樂(lè )組合'的失敗，才會(huì )加深我們對這一組合在肺癌研究中的認識，才會(huì )讓今后類(lèi)似的研究少走彎路，才能為個(gè)體以及精準化的治療提供更多可靠的證據。

參考文獻：

1. Makker V, Rasco D, Vogelzang NJ, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology. May 2019;20(5):711-718. doi:10.1016/s1470-2045(19)30020-8

2. Taylor MH, Lee CH, Makker V, et al. Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Apr 10 2020;38(11):1154-1163. doi:10.1200/jco.19.01598

3. Makker V, Taylor MH, Aghajanian C, et al. Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Sep 10 2020;38(26):2981-2992. doi:10.1200/jco.19.02627

4. Chu T, Zhong R, Zhong H, et al. Phase 1b Study of Sintilimab Plus Anlotinib as First-line Therapy in Patients With Advanced NSCLC. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Apr 2021;16(4):643-652. doi:10.1016/j.jtho.2020.11.026

5. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. The New England journal of medicine. Apr 8 2021;384(14):1289-1300. doi:10.1056/NEJMoa2035716