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若核纖層蛋白lamin A或金屬蛋白酶ZMPSTE24的編碼基因發(fā)生了突變，就會(huì )引發(fā)嚴重的早老病HGPS和一些相關(guān)疾病，如限制性皮膚病RD和MAD-B（mandibuloacral dysplasia）。患有HGPS的兒童會(huì )加速衰老，其癥狀包括生長(cháng)遲緩、脫發(fā)、關(guān)節病、脂肪營(yíng)養不良和心血管疾病等，患兒往往會(huì )在青少年時(shí)期死亡。這些早衰疾病被認為是由lamin A的持續法尼基化和甲基化引起的。

本期Science雜志發(fā)表了兩項研究，研究人員分別獲得了兩種蛋白酶的三維晶體結構，人類(lèi)ZMPSTE24及其酵母類(lèi)似物Ste24p.這兩種蛋白酶對lamin A和酵母交配信息素a-factor的成熟過(guò)程，具有關(guān)鍵作用。這兩項結構研究，將幫助人們更好的理解這類(lèi)蛋白酶的功能，并由此解析它們與衰老的關(guān)系。

ZMPSTE24的底物lamin A,負責維持細胞核的結構完整性。prelamin A是lamin A的前體，其C端末尾具有一個(gè)CAAX結構。prelamin A與其他CAAX蛋白類(lèi)似，都會(huì )經(jīng)歷三次翻譯后修飾。不過(guò)除此之外，prelamin A的成熟還要經(jīng)歷二次剪切，而這兩次剪切都由ZMPSTE24所介導。Quigley等人揭示了ZMPSTE24的晶體結構，人們可以在此基礎上了解該蛋白酶識別剪切位點(diǎn)的機制，以及 lamin A的二次剪切過(guò)程。

研究人員指出，在衰老相關(guān)疾病中，lamin A的C端修飾和剪切很重要，說(shuō)明金屬蛋白酶在人類(lèi)的正常衰老過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。因此，有必要確保新蛋白酶抑制劑及其他藥物，不會(huì )經(jīng)脫靶效應影響了ZMPSTE24的功能。目前已經(jīng)有體外研究顯示，一些HIV蛋白酶抑制劑干擾了ZMPSTE24,由此導致了HIV治療中的副作用。

此外，研究人員還發(fā)現，人類(lèi)ZMPSTE24和酵母Ste24p的結構中，存在大量膜包圍的空腔，可以作為酶促反應的場(chǎng)所。據Pryor等人估計，這種空腔足以容納約450個(gè)水分子或者一個(gè)約10 kD的蛋白。研究人員還在結構研究的基礎上，闡明了MAD-B和RD致病突變阻斷蛋白酶活性的機制。

ZMPSTE24/Ste24p的晶體結構，為其底物的二次剪切機制提供了線(xiàn)索。人們曾經(jīng)認為，ZMPSTE24/Ste24p在一次剪切后，可能先釋放底物，等甲基化之后再與底物結合。但研究顯示，這是一個(gè)持續的過(guò)程，底物從未完全離開(kāi)。第一次剪切后，底物在酶中移動(dòng)，伸出一部分進(jìn)行甲基化，然后再縮回來(lái)進(jìn)行最后的剪切。

研究人員指出，確定ZMPSTE24的作用機制，將為相關(guān)治療藥物的開(kāi)發(fā)帶來(lái)重要啟示，幫助人們避免阻斷關(guān)鍵蛋白酶的功能。此外，這些知識將會(huì )擴展我們對早老病以及正常生理性衰老的理解。