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Nature:新研究挑戰現有的帕金森病認識

2012-11-02 16:39 閱讀:1569 來(lái)源:生物谷 作者:丁* 責任編輯:丁磊
[導讀] 科學(xué)家可能發(fā)現了為什么治療帕金森病的標準療法經(jīng)常只在有限時(shí)間內是有效的。

    在一項新的研究中,哈佛大學(xué)醫學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)教授Bernardo Sabatini領(lǐng)導的一個(gè)研究小組利用模式動(dòng)物來(lái)研究紋狀體(striatum)---參與運動(dòng)和學(xué)習的大腦區域---中的多巴胺能神經(jīng)元。這些神經(jīng)元能夠釋放多巴胺。多巴胺是一種允許我們行走、說(shuō)話(huà)和甚至敲打鍵盤(pán)的神經(jīng)遞質(zhì)。當這些細胞死亡時(shí),就像帕金森病患者體內發(fā)生的那樣,他們逐漸喪失了運動(dòng)能力。當前治療帕金森病的藥物是多巴胺前體。這種前體隨后被在大腦中的細胞轉化為多巴胺。

    多巴胺缺乏的另一方面是多巴胺功能亢進(jìn)。海洛因、可卡因和安非他明提高或模擬多巴胺能神經(jīng)元的活性,最終強化因吸毒而產(chǎn)生的獲得性獎賞。其他的疾病,如強迫性精神障礙(obsessive-compulsive disorder)、妥瑞氏癥(Tourette syndrome)和甚至精神分裂癥,可能也與多巴胺失調相關(guān)聯(lián)。

    在當前的研究中,Sabatini教授和同事們報道,中腦多巴胺能神經(jīng)元不僅釋放多巴胺,而且也釋放另一種被稱(chēng)作GABA(gamma-amino butyric acid, γ-氨基丁酸)的神經(jīng)遞質(zhì)。這可能解釋著(zhù)為什么只恢復多巴胺能夠導致帕金森病患者初步改善,但是最終失去效果。

    在Sabatini實(shí)驗室里,研究人員開(kāi)展了一系列實(shí)驗以便觀(guān)察當細胞釋放多巴胺時(shí)會(huì )發(fā)生什么。他們使用一種強大的技術(shù),即光遺傳學(xué)(optogenetics),該技術(shù)依賴(lài)于基因操縱來(lái)選擇性地讓細胞對光線(xiàn)敏感。在實(shí)驗室盤(pán)碟中,研究人員測試了小鼠的大腦組織。通常在這樣的實(shí)驗中,其他的神經(jīng)遞質(zhì)被阻斷以便著(zhù)重研究多巴胺,但是來(lái)自Sabatini實(shí)驗室的一名博士后研究員Nicolas Tritsch決定讓這種細胞盡可能地保持自然狀態(tài)。

    當Tritsch激活多巴胺能神經(jīng)元并研究由此產(chǎn)生的影響時(shí),他自然期待觀(guān)察到多巴胺釋放的影響。然而,相反的是,他觀(guān)察到這些神經(jīng)元快速地受到抑制,并且明確地發(fā)現另一種神經(jīng)遞質(zhì)GABA快速地發(fā)生作用。這是如此不同尋常以至于他們發(fā)起一系列實(shí)驗來(lái)證實(shí)GABA是由這些多巴胺能神經(jīng)元直接釋放的。

    檢測GABA的標準方法就是研究囊泡GABA 轉運體(vesicular GABA transporter, VGAT),即一種包裝和攜帶GABA到神經(jīng)遞質(zhì)囊泡中的蛋白。研究人員在小鼠體內沉默編碼VGAT的基因表達,結果發(fā)現即便在VGAT不存在時(shí),多巴胺能神經(jīng)元也釋放GABA。

    研究人員然后測試了其他的轉運體,并且著(zhù)重研究了一種運輸多巴胺和多種其他神經(jīng)遞質(zhì)的轉運體。他們發(fā)現這種被稱(chēng)作囊泡單胺轉運體(vesicular monoamine transporter)的蛋白也能夠轉運GABA,不過(guò)它的轉運機制尚不清楚。

    Sabatini說(shuō),“如今,重要的是,通過(guò)靶向囊泡單胺轉運體來(lái)靶向多巴胺的任何基因操作也能夠改變GABA。但是沒(méi)有人注意到這一點(diǎn)。在每只帕金森病模式小鼠中,我們讓它們缺失多巴胺的同時(shí)也讓它們缺失GABA。因此,如今我們不得不回過(guò)頭來(lái)思考:這些影響是由于GABA缺失還是由于多巴胺缺失導致的?

    這些研究發(fā)現的意義是顯著(zhù)性的。在分子水平上,沒(méi)有人真正地期待過(guò)多巴胺能神經(jīng)元釋放大量GABA。在功能性水平上,調節大腦可塑性的多巴胺能神經(jīng)元在帕金森病患者中發(fā)揮著(zhù)非常重要的作用,對學(xué)習和獎賞是至關(guān)重要的,同時(shí)在其他的精神疾病中也發(fā)揮著(zhù)極其重要的作用,而且令人吃驚的是,這些多巴胺能神經(jīng)元也能夠釋放GABA。

    GABA能夠快速地改變細胞的電活性狀態(tài):通過(guò)讓它們更不容易變得興奮來(lái)抑制它們的活性。Sabatini想知道多巴胺能神經(jīng)元中的GABA缺失是否能夠解釋著(zhù)在這些神經(jīng)元的長(cháng)期缺失之后為何有時(shí)觀(guān)察到一些人患上多動(dòng)癥。


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