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    IgA腎病（IgAN）是全球最為常見(jiàn)的腎小球腎炎，也是終末期腎衰竭（ESRD）的重要原因。雖然40余年來(lái)對其的研究不斷深入，但迄今其確切病因仍然不明，也缺乏特異性治療手段。盡管如此，近年來(lái)在其致病機制方面仍取得了一些振奮人心的成果。糖基化異常IgA1（Gd-IgA1）的發(fā)現不但有助于了解其分子致病機制，而且可能成為IgAN早期無(wú)創(chuàng )性診斷的分子標記物；多數學(xué)者認為IgAN為一種多基因、多因素決定的復雜性疾病。以往應用連鎖分析及關(guān)聯(lián)分析并未找到明確的致病基因，但隨著(zhù)遺傳學(xué)研究方法的改進(jìn)，特別是全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已被證實(shí)對復雜性疾病的中效或微效致病基因定位效能要優(yōu)于傳統連鎖分析方法，通過(guò)該方法已成功定位了一系列IgAN新的易感基因。

    近年IgA分子結構異常在IgA腎病致病過(guò)程中作用引起重視，在不同人種均觀(guān)察到糖基化缺陷IgA1分子在腎小球沉積。人類(lèi)IgA分子分為IgA1和IgA2，研究發(fā)現，IgAN患者腎組織中沉積主要為IgA1分子。IgA1分子重鏈的鉸鏈區最少有6個(gè)O糖化位點(diǎn)，正常糖基化時(shí)O糖化位點(diǎn)的絲氨酸或羥丁胺酸殘基（Ser/Thr）首先在GalNAc-轉移酶2的作用下與GalNAc結合，然后分別在β1,3半乳糖轉移酶和唾液酸轉移酶的作用下與半乳糖（Gal）和唾液酸（NeuAc）結合。如半乳糖與GalNAc結合障礙，則可檢測到IgA1分子上有GalNAc殘基或涎酸化的GalNAc殘基，稱(chēng)之為糖基化缺陷。近年來(lái)在IgAN患者外周血和腎組織中均發(fā)現O-糖基化缺陷的IgA1分子，越來(lái)越多的證據表明，IgA1分子鉸鏈糖基化缺陷是IgAN起病和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節。檢測外周血Gd-IgA1水平是IgAN具有臨床應用前景的非創(chuàng )傷性診斷方法，Moldoveanu報道，通過(guò)基于lectin的ELISA方法檢測外周血Gd-IgA1，其診斷IgAN的特異性和敏感性分別達到94%與76%。Gharavi提出IgA1糖基化異常具遺傳性，并推算其遺傳度為0.54。然而，并非所有IgAN患者均存在IgA1糖基化缺陷，提示IgAN具有不同亞型，檢測Gd-IgA1有助于區分這些亞型。同時(shí)，針對糖基化異常的治療有望為IgAN帶來(lái)新的特異性治療方法。

    IgAN在不同人種中發(fā)病率不同，以及家族性IgAN的報道（約占IgAN的10～15%）均提示遺傳機制參與致病。Schena的研究發(fā)現IgAN患者1級親屬I(mǎi)gAN的發(fā)病率為普通人群的16.4倍，2級親屬的發(fā)病率為普通人群的2.4倍。通過(guò)連鎖分析，迄今定位4個(gè)以上IgAN的易感區段，但均沒(méi)有成功定位到明確的致病基因。Krsyztof總結了超過(guò)120個(gè)IgAN的候選基因關(guān)聯(lián)分析，絕大多數研究效能不足且未得到進(jìn)一步的驗證。IgAN的首個(gè)GWAS研究已于今年發(fā)表，Feehally等同時(shí)對2組歐洲人的318,127個(gè)SNP進(jìn)行掃描。第一組研究對象為183個(gè)核心家庭，應用FBAT的方法進(jìn)行分析；第二組為244例IgAN患者及4980例非親緣對照，應用病例對照方法分析。2組研究均發(fā)現最強信號出現在6號染色體短臂具高度連鎖不平衡的2個(gè)SNP-rs3115573和rs3130315（位于NOTCH4基因上游27kb區域），應用Meta方法結合2項研究顯示這2個(gè)易感SNP的OR均為1.62（[95%CI]1.39-1.90，p=1*10-9）。由于最強信號出現人類(lèi)白細胞抗原（HLA）區域，作者對該區域的HLA相關(guān)基因進(jìn)行進(jìn)一步分析，結果顯示HLA-DQ基因所在區段與疾病相關(guān)性最強，其中HLA-DQB*0501等位基因與疾病正相關(guān)（OR=1.51，[95%CI]1.14-2.01），而HLA-DQB*0201等位基因與疾病負相關(guān)（OR=0.66，[95%CI]0.5-0.87）。該研究的缺點(diǎn)是一樣本量較小及缺乏獨立的人群驗證，并且未找到致病突變。

    另一項規模更大、設計更加完善的GWAS已于近期完成，該研究由美國哥倫比亞大學(xué)、耶魯大學(xué)、北大一院，上海瑞金醫院等單位聯(lián)合開(kāi)展。該研究入選IgAN患者及健康人共5966人，其186中GWAS組標本來(lái)自北京，包括1194例IgAN患者和902例健康人，驗證組分別來(lái)自上海瑞金醫院（740例患者，750例正常人）及意大利（1273例患者，1201例正常人）。該GWAS研究確定了5個(gè)與IgAN致病相關(guān)的位點(diǎn)，這5個(gè)位點(diǎn)在所有入選的3個(gè)獨立隊列中表現出一致的效應和顯著(zhù)性，5個(gè)位點(diǎn)總共可使患病風(fēng)險增加10倍，累積可解釋4－7％的變異。最強的HLA信號在HLA-DRB1/DQB1區域。推測經(jīng)典HLA等位基因顯示該信號主要來(lái)自一個(gè)強的保護性單倍型DRB1*1501-DQB1*0602；6p21內第二個(gè)獨立信號區域包括TAP2,TAP1,PSMB8,and PSMB9等基因，這些基因與干擾素調節、抗原生成、遞呈等相關(guān)；6q21的第三個(gè)獨立信號包括HLA-DPA1,-DPB1,and-DPB2等基因。這個(gè)區域以往發(fā)現與慢性乙型肝炎病毒感染和系統性硬化相關(guān)；該研究中，作者發(fā)現包含CFHR1,3Δ的單倍型對IgAN有明確的保護作用。

    以往研究顯示，CFH突變可引發(fā)數種機制與IgAN不同的腎臟疾病，譬如CFH突變可使得C3過(guò)度活化，導致II型膜增生性腎小球腎炎；CFH的罕見(jiàn)變異導致溶血尿毒綜合征的發(fā)生。Chr.22q12.2信號位于一個(gè)較大的區域包括OSM和LIF等基因，編碼與粘膜免疫炎癥相關(guān)細胞因子。該研究確定的易感區域對于深入了解散發(fā)性IgAN遺傳機制非常重要，有助于進(jìn)一步研究IgAN新的致病機制和以及與其他免疫性疾病關(guān)系。盡管根據效能分析，該研究能檢測出GWAS組大多數OR≥1.5的位點(diǎn)，但在歐洲人群中仍然可能存在其他有較大效應的易感位點(diǎn)，進(jìn)一步的全基因組研究有可能發(fā)現其他IgAN的易感位點(diǎn)。