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    1996 年，美國全國多發(fā)性硬化協(xié)會(huì )（US National Mul-tiple Sclerosis Society,NMSS）的臨床試驗建議委員會(huì )（Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclero-Sis）根據對多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）專(zhuān)家的調查問(wèn)卷確立了 MS 基于病程的臨床分型，旨在明確自然史和人口學(xué)研究的亞組定義、促進(jìn)臨床試驗受試者的均質(zhì)化納入以及在醫生和 MS 患者之間的明確交流，確定了復發(fā)緩解型（RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS）和進(jìn)展復發(fā)型（PRMS）四種類(lèi)型，并給出了良性和惡性 MS 的定義。

    該分型很快進(jìn)入臨床實(shí)踐并列入幾乎所有臨床試驗的納入標準。復發(fā)和進(jìn)展是其基礎，但實(shí)際上兩者很難明確區分。基于當時(shí)的條件，僅用了臨床特點(diǎn)來(lái)進(jìn)行分型，且并未對“復發(fā)（relapse）”做出明確定義。近年來(lái)隨著(zhù)影像學(xué)和生物標志物研究的進(jìn)展以及對 MS 的炎性反應和變性反應過(guò)程越來(lái)越明晰，對這些分型的重新認識提上了議事日程。

    2010 年 3 月，多發(fā)性硬化診治中心聯(lián)合會(huì )（Consorti-um of Multiple Sclerosis Centers,CMSC）召開(kāi)了一個(gè)會(huì )議，并基于 Lincoln 等的修訂分型提出了一個(gè)修改建議，引入了“亞臨床復發(fā)”這一分型并對原來(lái)的臨床分型進(jìn)行有無(wú)疾病活動(dòng)性的區分。1996 版的執筆者 Lublin 參加了會(huì )議。

    會(huì )議達成共識：（1）應該根據增強的 Tl 新病變、明確的 T2 新病變或原有 T2 病變擴大來(lái)區分是否存在活動(dòng)性炎性反應，來(lái)補充臨床分型的不足。（2）應該對 MS 的病程有更加嚴格的定義和分類(lèi)。這次會(huì )議是 2013 版修訂前的一次熱身。

    2011 年 NMSS 和歐洲 MS 治療和研究委員會(huì )（theEuropean Committee for Treatment and Research in MS）聯(lián)合組成的專(zhuān)家委員會(huì )并邀請 MS 表型分組（the MS Phe-notype Group）的專(zhuān)家一起，通過(guò)工作組方式開(kāi)始重新考慮 1996 版分型。2012-10 召開(kāi)會(huì )議討論后提出下列建議：

    （1）保留 1996 年分型描述的基本內容，并進(jìn)一步闡明：臨床分型要以臨床作為基礎，基于現況和病史資料，且分型是動(dòng)態(tài)的，可以轉化，如 RR 型轉化成 SP 型。

    （2）增加新的分型：臨床孤立綜合征 （CIS） 作為新的分型：由于臨床研究發(fā)現 CIS 患者具有 MS 的高風(fēng)險且 CIS 患者的臨床試驗證實(shí)藥物治療能夠延緩 CIS 發(fā)展成確診的 MS,故增加此分型。影像孤立綜合征 （RIS） 尚未成為新的分型但正在評價(jià)中：由于影像學(xué)不具有特異性且缺乏脫髓鞘的臨床證據，故不納入新的分型，還需要進(jìn)一步前瞻性地對高風(fēng)險（無(wú)癥狀性脊髓病變、增強病變或腦脊液指標陽(yáng)性）患者進(jìn)行評價(jià)。

    （3）SPMS 的確切定義仍有困難：一般依靠病史回顧來(lái)確定該分型，還缺乏 RRMS 轉化成 SPMS 時(shí)間點(diǎn)的 f 臨床、影像學(xué)、免疫學(xué)或病理學(xué)標準，需要自然史研究和臨床試驗資料形成數學(xué)模型來(lái)確定。

    （4） PPMS 仍作為一個(gè)分型：雖然臨床、影像學(xué)和遺傳學(xué)資料提示 PPMS 和 SPMS 的差異是相對的而非絕對的，但因缺乏進(jìn)展期前的復發(fā)過(guò)程，目前仍然列為一個(gè)分型。

    （5）基本 MS 分型的修正：原來(lái)復發(fā)型和進(jìn)展型的分類(lèi)無(wú)法充分反應疾病的現況，引入疾病活動(dòng)性 （disease ac-tivity） 和疾病進(jìn)展 （disease progression） 兩個(gè)術(shù)語(yǔ)可以補充基本分型狀態(tài)下的詳細狀況，更好反應與 MS 的病理學(xué)（炎性反應和變性反應）相關(guān)的臨床狀態(tài)，有助于預后評價(jià)、治療決策和臨床試驗的分層。

    （6）活動(dòng)性評價(jià)：建議對復發(fā)型 MS 至少每年通過(guò)臨床和腦影像學(xué)評價(jià) 1 次疾病活動(dòng)性，對進(jìn)展型 MS 的隨訪(fǎng)間隔尚無(wú)共識；由于脊髓和腦病變活動(dòng)性關(guān)系密切但單獨脊髓影像學(xué)隨訪(fǎng)的價(jià)值尚無(wú)充分研究，故除了有脊髓受累的臨床表現，無(wú)需脊髓影像學(xué)評價(jià)；評價(jià)的間隔可以根據具體情況縮短，但要注意隨訪(fǎng)中 MRI 圖像的前后可比性；在設定時(shí)間段內無(wú)隨訪(fǎng)者為“無(wú)法確定活動(dòng)性”;納入活動(dòng)性術(shù)語(yǔ)后，PRMS 分型（即有活動(dòng)性的 PPMS）即可取消。

    （7）持續性還是確證的惡化：由于“持續性（sustained）”的意義是永久性，且可能存在擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）持續性惡化但 EDSS 中不同功能系統中一些惡化而另一些改善的情況，因此該術(shù)語(yǔ)可能造成歧義，建議使用“確證的（confirmed）”殘疾累積這個(gè)術(shù)語(yǔ)來(lái)評價(jià)殘疾進(jìn)展，定義為 EDSS 惡化持續超過(guò)幾個(gè)月，而無(wú)需考慮受累功能系統；更加嚴格的定義要求確證同一功能系統的功能惡化。

    （8）進(jìn)一步澄清疾病進(jìn)展和殘疾進(jìn)展：這些術(shù)語(yǔ)被原來(lái)描述因多次發(fā)作、嚴重發(fā)作恢復差或進(jìn)入疾病進(jìn)展階段所致的惡化，建議對加重使用“惡化（worsening）”這個(gè)術(shù)語(yǔ)，尤其是在復發(fā)期，而“進(jìn)展（progression）”這個(gè)術(shù)語(yǔ)僅用于 MS 進(jìn)展階段，無(wú)論是否還有疾病活動(dòng)性。

    （9）如何發(fā)現活動(dòng)性和進(jìn)展：除了上述臨床和影像學(xué)（增強病變和 T2 病變）表現外，患者報告的結局（patient-reported outcomes,PRO）、MRI 的其他指標（如腦容積、Tl 黑洞、磁化傳遞成像和彌散張量成像）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、血液和腦脊液標志物以及電生理檢查尚無(wú)足夠證據有助于評價(jià)疾病活動(dòng)性和進(jìn)展而無(wú)法作為分型依據。

    （10）良性和惡性 MS: 并非分型，而是對嚴重程度與時(shí)間關(guān)系的一個(gè)提示，通常需要回顧性明確（尤其是良性類(lèi)型），且嚴重程度和疾病活動(dòng)性在 MS 具有顯著(zhù)的改變和不可預測性，故這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)應該謹慎使用。

    會(huì )議形成規范了基于臨床資料分型修訂版的術(shù)語(yǔ)，并以流程圖（圖 1 和 2）的方式描述了分型過(guò)程。新的分型采用了表型（phenotype）的術(shù)語(yǔ)，表明新的分型較之前的臨床分型更加關(guān)注疾病炎性反應和變性反應的病理學(xué)實(shí)質(zhì)，將為 MS 的臨床、影像學(xué)、電生理、免疫學(xué)和遺傳學(xué)研究以及臨床試驗奠定更加可靠的基礎。
 

    2013 版分型中使用的術(shù)語(yǔ)：

    （1）活動(dòng)性疾病（active disease）：①臨床：復發(fā)，在無(wú)發(fā)熱或感染的情況下急性或亞急性起病的 1 次發(fā)作，出現新的神經(jīng)功能障礙或原有神經(jīng)功能障礙加重，全部或部分恢復，和/或②影像學(xué)（MRI）：出現增強的 Tl 低信號病變或者新的或明確增大的 T2 高信號病變。

    （2）進(jìn)展性疾病（progressive disease）：①臨床：有客觀(guān)記錄的穩定增加的神經(jīng)功能障礙/殘疾，沒(méi)有明確的恢復（可有波動(dòng)和穩定期）。②影像學(xué)（MRI）：反應進(jìn)展的影像學(xué)指標尚未確立或標準化，還無(wú)法用來(lái)描述單個(gè)患者的分型；正在評價(jià)的指標包括 T1 低信號病變的數量和容積的增加、腦容積的減少以及磁化傳遞成像和彌散張量成像的改變。

    （3）惡化性疾病（worsening disease）：有記錄的因復發(fā)或進(jìn)展性疾病所致的神經(jīng)功能障礙/殘疾增加，疾病進(jìn)展（disease progression）這個(gè)術(shù)語(yǔ)僅用于 MS 進(jìn)展期。

    （4）確證的進(jìn)展或惡化（confirmed progression orworsening）：在預設的時(shí)間間隔（如 3、6 或 12 個(gè)月）確證神經(jīng)功能障礙增加；由于神經(jīng)功能障礙仍然可能改善（尤其在復發(fā)性疾病），即使 6 或 12 個(gè)月時(shí)進(jìn)展能夠確證，仍然建議不用持續性（sustained）這個(gè)術(shù)語(yǔ)。

    本文摘自《中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志》2014 年 7 月第 21 卷第 4 期

    作者：李海峰