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    近年來(lái)，利用無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前檢測（NIPT）來(lái)篩查胎兒的染色體非整倍體已廣泛應用，并有望從高危孕婦擴展到一般風(fēng)險的孕婦。4月1日在線(xiàn)發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的三項新的研究，闡明了NIPT篩查的表現和風(fēng)險。
 

    文獻來(lái)源：Accurate Desc**tion of DNA-Based Noninvasive Prenatal Screening.

    Copy-Number Variation and False Positive Prenatal Aneuploidy Screening Results.

    Cell-free DNA Analysis for Noninvasive Examination of Trisomy.

    根據貝勒醫學(xué)院和香港中文大學(xué)的一項研究，NIPT假陽(yáng)性結果的風(fēng)險相當可觀(guān)，如果孕婦不進(jìn)行診斷確認，很可能導致不可逆轉的妊娠終止。研究人員警告說(shuō)，盡管新檢測有著(zhù)高的敏感性和特異性，但只能用于篩查，而不能替代確認性的染色體核型分析。

    另一項由華盛頓大學(xué)團隊領(lǐng)導的研究，深入分析了NIPT可能產(chǎn)生假陽(yáng)性結果的原因之一，那就是母親基因組中存在拷貝數變異。

    盡管它有這些缺點(diǎn)，但根據一項大型臨床研究的結果，NIPT在21三體的檢測上還是優(yōu)于傳統的孕早期檢測。這項研究由加州大學(xué)舊金山分校領(lǐng)導，涉及到16,000名女性。

    為了研究各種無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前檢測的表現，貝勒和香港的研究人員重點(diǎn)研究了307名婦女，她們獲得了陽(yáng)性的NIPT結果，包括21三體、18三體、13三體、X單體、XXX、XXY或XYY,并轉診到侵入性的診斷檢測。這些結果來(lái)自Sequenom的MaterniT21和SafeT21,BGI的NIFTY、Illumina的Verifi、Natera的Panorama以及Ariosa的Harmony.

    對于13個(gè)病例，羊膜穿刺或絨毛膜取樣后的核型分析表明嵌合的存在。而對于剩下294個(gè)NIPT陽(yáng)性病例，19%（56個(gè)）被證明是假陽(yáng)性的。其中，對于最常檢測到的21三體，假陽(yáng)性率在9%,XXX、XXY或XYY為17%,18三體為23%,13三體為46%,而X單體高達62%.

    盡管染色體核型分析的結果也有可能是不準確的，但研究人員并沒(méi)有被告知，嬰兒在出生后有任何異常。香港中文大學(xué)的研究人員注意到，至少有8例假陽(yáng)性的NIPT結果（大部分是21三體），但最終生下了健康的嬰兒。

    NIPT目前都是分析母體血液中的無(wú)細胞循環(huán)DNA,但它們的分析方法不同。NIPT產(chǎn)生假陽(yáng)性結果，可能有幾個(gè)原因，包括母體的體細胞嵌合、胎盤(pán)嵌合、雙胞胎消失、母親的癌癥未被檢測到，以及母親的拷貝數變異。

    華盛頓大學(xué)的研究人員深入探究了最后一個(gè)原因。在這一項研究中，他們分析了四名婦女的血液樣本。這些婦女接受了Illumina的Verifi檢測，并獲得了陽(yáng)性結果，其中有三名是18三體陽(yáng)性，另一名是13三體陽(yáng)性，但是最終誕下了健康的嬰兒。

    對于兩名NIPT檢測結果為18三體陽(yáng)性的患者，他們在18號染色體上鑒定出重復的區域。研究人員推測，這些重復可能干擾了分析，因為18號染色體的測序讀取比其他染色體多。

    血液中大部分的無(wú)細胞DNA都來(lái)自母親，而母體的重復使得讀取數量增加，提高了假陽(yáng)性的機會(huì )，而染色體缺失則減少了讀取數量，提高了假陰性結果的概率。

    這個(gè)影響究竟有多大，取決于無(wú)細胞DNA中胎兒的比例，重復或缺失的大小，以及它是否遺傳給胎兒。有一名患者的18號染色體上有一段長(cháng)達1.5 Mb的重復，并遺傳給了胎兒，故假陽(yáng)性結果的概率高了16,000倍。

    基于拷貝數變異在一般人群中的頻率，研究人員估計它們明顯提高了NIPT獲得假陽(yáng)性結果的風(fēng)險。不過(guò)，若是考慮母體的拷貝數變異，風(fēng)險可降低。例如，一旦檢測到這樣的變異，則這一區域的讀取至少應被部分丟棄，或根據需要增加或減少染色體的有效大小。

    與貝勒和香港的研究一樣，作者認為，盡管與傳統的孕早期篩查相比，NIPT表現良好，但后續的診斷檢測仍然很關(guān)鍵。“假陽(yáng)性篩查結果的影響不僅僅是臨床風(fēng)險和經(jīng)濟成本，還給患者帶來(lái)了巨大的心理壓力，”他們寫(xiě)道。

    盡管NIPT的實(shí)施仍然需要謹慎，但大型的臨床研究證明，對于高風(fēng)險和低風(fēng)險的妊娠，它優(yōu)于傳統的孕早期21三體篩查。這項研究由加州大學(xué)舊金山分校、哥倫比亞大學(xué)和Ariosa的研究人員參與，其結果已在去年的ACMG年會(huì )上展示，但現在才正式發(fā)表。

    不過(guò)，研究人員也表示，雖然這些結果支持NIPT在各類(lèi)婦女上的使用，但還需要進(jìn)一步的成本效用分析。在上周舉行的ACMG年會(huì )上，Ariosa的CEO Ken Song就算了一筆賬。

    在美國，每年大約有400萬(wàn)名嬰兒出生。假設篩查率在70%,Song計算出，標準的孕早期篩查（FTS）將檢測出7800例21、18或13三體，而NIPT將檢測出近9000例。由于假陽(yáng)性率較高，FTS將導致1400例大多不必要的侵入性檢查，而NIPT則少于100例。

    Song認為，如果NIPT定價(jià)在453美元或以下，那么它將節省每個(gè)三體病例的總體成本。這個(gè)計算假定FTS為171美元，侵入性診斷檢測為1300美元，拜訪(fǎng)醫生需要120美元，以及妊娠終止和患病兒童出生的各種費用。

    英國倫敦大學(xué)學(xué)院兒童健康研究所的Lyn Chitty認為，NIPT的采用將最終“取決于當地的文化和社會(huì )因素，包括對殘疾的態(tài)度、終止妊娠的法律，以及現有的醫療結構”,如現行的篩查項目。