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    2015年心腎領(lǐng)域：藥物研究進(jìn)展大比拼（一）

    ❤ 終末期腎病患者：心源性猝死 & 急性冠脈綜合征

    這是兩個(gè)對終末期腎病（ESRD）患者發(fā)病率和死亡率影響很大的重要話(huà)題。它們的病理生理學(xué)有重疊。

    1、終末期腎病中的心源性猝死

    這是腎臟學(xué)的災難，將成為難以超越的概念。一個(gè)驚人的統計結果是：幾乎每4名死亡的血液透析和腹膜透析患者中就有1人是死于心源性猝死（SCD）。更糟的是，隨著(zhù)腎功能下降（無(wú)終末期腎病），心源性猝死的風(fēng)險會(huì )顯著(zhù)升高。

    我們需要知道為什么會(huì )這樣，才能進(jìn)行干預治療，從而降低這種趨勢。換句話(huà)說(shuō)：在這種患者群體中，心源性猝死的風(fēng)險實(shí)際要高于其他經(jīng)典的危險因素所帶來(lái)的風(fēng)險。

    在這背后的原因是什么呢？心源性猝死的病理生理學(xué)還不明確，這也是心源性猝死成為一個(gè)巨大危害的原因所在。在一般人群中，左心室射血分數減低的結構性心臟病導致了大部分的心源性猝死事件。但是，在慢性腎臟病和終末期腎病中，情況卻不是這樣。一般人群中的冠狀動(dòng)脈疾病是由載脂內膜粥樣硬化病變組成的；而在慢性腎臟病中是由彌漫性多血管動(dòng)脈硬化和血管中膜鈣化所主導。實(shí)際上，Blever等發(fā)現在死于心源性猝死的血液透析患者中，僅不足30%的患者患有射血分數減低型缺血性心肌病。慢性腎臟病患者的心衰主要是HFpEF,通常起于左心室肥大。

    血液透析患者的核磁共振（MRI）研究描述了在沒(méi)有缺血性冠狀動(dòng)脈疾病的情況下，患者在左心室肥大的基礎上會(huì )出現彌漫性心肌纖維化。在慢性腎臟病患者中，許多因素都可以導致這種結果，如：微血管疾病和毛細血管不足（毛細血管/肌纖維失配）；礦物質(zhì)代謝紊亂和繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)；透析過(guò)程中由于心肌灌注減少而造成的反復心肌損傷；透析引起的心肌頓抑。這些病理生理學(xué)差異也許可以說(shuō)明為何經(jīng)典危險因素無(wú)法解釋為什么透析患者心源性猝死的風(fēng)險會(huì )增高。

    心律失常的觸發(fā)因素是什么？這也許是除了結構性異常之外的另一個(gè)導致終末期腎病患者心源性猝死風(fēng)險增加的因素。首先，心源性猝死在血液透析期間最常發(fā)生，對那些每周透析3次的患者來(lái)說(shuō)，在開(kāi)始透析的第一天尤易發(fā)生心源性猝死。這表明一些和透析過(guò)程自身相關(guān)的因素可能觸發(fā)致命的心律失常。這些因素包括：高鉀血癥和低鉀血癥（Pun等）；使用鉀、鈣含量低的透析液（Karnik等）；過(guò)快的超濾速度（Movilli等）。因此，這些發(fā)現表明，對于依賴(lài)透析的患者，不同程度的鉀和鈣的變化是心源性猝死的重要危險因素。

    對這些易感患者群體，我們能做些什么來(lái)預防心源性猝死呢？這是最終的問(wèn)題。毫無(wú)疑問(wèn)，在缺血性心臟病和HFpEF患者中，致命的室性心律失常是可以預防的。但是在依賴(lài)透析的患者中又能否預防呢？

    不幸的是，所有的心臟自動(dòng)復律除顫器（AICD）試驗（如MADIT-2試驗）都將患有晚期腎病的患者排除在外。不過(guò)，一項對來(lái)自密歇根州和渥太華的射血分數降低的終末期腎病患者的回顧性分析顯示，安裝AICD在一級和二級預防中確實(shí)能降低死亡率。

    目前還沒(méi)有一項決定性的隨機對照試驗來(lái)研究AICD對終末期患者心源性猝死的初級預防效果如何。一項近期發(fā)表NDT匹配隊列分析利用了國家心血管數據登記表中的ICD登記數據，但該研究并未發(fā)現AICD作為心源性猝死的一級預防可以改善死亡率。

    那么可否使用藥物來(lái)預防心源性猝死呢？Cice等在《JACC》發(fā)表的一項研究將β受體阻滯劑和進(jìn)行透析的擴張型心肌病患者存活率的改善聯(lián)系了起來(lái)。然而，《AJKD》雜志發(fā)表的一項對HEMO研究的二次分析卻沒(méi)有發(fā)現使用和未使用β受體阻滯劑之間的在心源性猝死發(fā)生率方面的差異。就腎素血管緊張素系統阻滯劑來(lái)看，多項研究中都沒(méi)有出現透析患者心血管疾病死亡率的下降（盡管研究中確實(shí)出現了左室質(zhì)量的減少）。

    總而言之，我們對終末期腎病中的心源性猝死仍有很多需要了解的地方。顯然，要減少心源性猝死就需要采取不同的方案。最后，將慢性腎臟病和終末期腎病患者納入臨床試驗也是很重要的，這樣一來(lái)當我們在治療一些存在心源性猝死危險因素的患者時(shí)，就可以開(kāi)始獲得一定的證據。

    2、終末期腎病中的急性冠脈綜合征

    兩者相遇，即為生死火拼。急性冠脈綜合征正如心源性猝死一樣，在腎功能減退（慢性腎臟病和終末期腎病）群體和一般群體中的情況是完全不同的。

    公平的說(shuō)，該群體中仍可見(jiàn)***狹窄血管中有離散破裂斑塊，但這遠不及在普通人群中常見(jiàn)。其病理生理學(xué)和臨床表型不同，更不用說(shuō)再狹窄、出血的風(fēng)險或慢性腎臟病對比暴露后的強制性AKI事件的發(fā)生率了。急性冠脈綜合征可能需要更名為急性冠脈綜合征CKD.

    首先，讓我們看看急性冠脈綜合征的臨床表現。腎功能下降患者的臨床表現和典型的表現不同。急性冠脈綜合征會(huì )表現出一系列的綜合癥狀，從不穩定性心絞痛到非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）再到ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。它們之間的不同在哪里？慢性腎臟病患者更不可能出現：典型心絞痛癥狀；心電圖變化（ST段抬高或壓低）、Q波、左束支傳導阻滯；其次，慢性腎臟病患者更可能出現：其他診斷入院；心衰癥狀。

    如果把血清中肌鈣蛋白水平變化考慮在內，診斷急性冠脈綜合征就更加復雜了。在診斷急性冠脈綜合征時(shí)，肌鈣蛋白水平是無(wú)處不在的。慢性腎臟病中的肌鈣蛋白問(wèn)題是一個(gè)近期的話(huà)題。比方說(shuō)，僅血清肌鈣蛋白水平的輕微上升就預示了進(jìn)展型慢性腎臟病或終末期腎病患者的心血管預后更差。與肌鈣蛋白絕對水平相比，其δ增量（從基線(xiàn)水平）對預測急性心肌梗死（AMI）更加敏感。

    在慢性腎臟病患者中不同的是什么呢？為什么會(huì )有不同的臨床表現和加速表型呢？目前有幾種不同的理論。慢性腎臟病患者傾向于有更重的多血管疾病（解剖學(xué)結構復雜，更長(cháng)、更多錐形狹窄）負擔。典型的病變血管有更多的中膜鈣化（而不是內膜纖維動(dòng)脈粥樣硬化斑塊）。在慢性腎臟病患者群體中，盡管疾病負擔更大，其傳統的危險因素如低密度脂蛋白膽固醇、吸煙、家族史的作用反而更弱。

    假設的病理生理學(xué)原理是：慢性炎癥；一氧化氮有效性更低；慢性氧化應激；磷酸吸持；繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進(jìn)；成纖維細胞生長(cháng)因子-23（FGF-23）水平增高；血管內磷酸鈣結晶；尿毒癥相關(guān)代謝風(fēng)險。

    即使在診斷之后，慢性腎臟病中急性冠脈綜合征的治療仍是一個(gè)研究較少的領(lǐng)域。更糟的是，研究顯示與腎功能正常的患者相比，慢性腎臟病患者接受的卻是次優(yōu)的治療和護理（然而，來(lái)自臨床試驗的證據不能真實(shí)的說(shuō)明這些是“循證”的，因為慢性腎臟病是一個(gè)典型的排除標準）。

    研究表明，慢性腎臟病患者更不可能接受：NSTEMI的再灌注治療；ACS的冠狀動(dòng)脈造影術(shù)；AMI的β受體阻滯劑、ACEI和他汀類(lèi)藥物。

    正如接受AICD的心源性猝死一級預防試驗，急性冠脈綜合征治療試驗也將進(jìn)展型腎功能衰竭患者排除在外。例如，NORDISTEMI試驗（研究血栓溶解后的經(jīng)皮介入治療[PCI]）就排除了肌酐酶>2.8的患者；TACTIC-TIMI-18試驗（研究NSTEMI中的經(jīng)皮介入治療）排除了肌酐酶>2.5的患者。

    我們下一步該怎么辦？一項2009年發(fā)表的系統回顧提示，接受了針對UA/NSTEMI早期侵入性治療的患者在慢性腎臟病結局方面更好。那么用冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）來(lái)治療慢性腎臟病/終末期腎病呢？針對CKD或ESRD患者只有一些PCI與CABG的觀(guān)察性研究。2013年《歐洲內科學(xué)雜志（European Journal of Internal Medicine）》報道的一項對28例回顧性研究的分析顯示，慢性腎臟病患者接受CABG的效果比PCI的效果好。但是，這種分析問(wèn)題重重。想想看，只有“更健康”的患者會(huì )建議選擇CABG,所以這些研究結果實(shí)際上是存在偏倚。

    我們接下來(lái)該如何做呢？一方面我們需要開(kāi)始將腎衰患者納入臨床試驗，另一方面我們應開(kāi)始提倡腎功能下降患者受到和其他患者一樣的關(guān)注。此外，當遇到疲勞、氣促的患者，我們還需拓寬看診時(shí)的鑒別診斷并考慮急性冠脈綜合征。

    當急性冠脈綜合征遇上心源性猝死，將是一場(chǎng)艱難的對抗。但是，我們仍有許多需要學(xué)習的地方。

    編譯自：NephMadness 2015: Cardio-Nephrology Region. Medscape. March 02,2015