幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    ❤ 棋逢對手：Sacubitril vs. Tolvaptan（托伐普坦）

    在一場(chǎng)激烈的比賽中，兩種新藥物齊頭并進(jìn)。Sacubitril是一種腦啡肽酶抑制劑，可與ARB聯(lián)合，有望代替過(guò)去使用的藥物。以往使用的是Omapatrilat,此藥可同時(shí)引發(fā)血管緊張素轉化酶（ACE）和腦啡肽酶的抑制效應。之前，業(yè)界都認為這兩種抑制效應在心衰領(lǐng)域前景廣闊，直到血管神經(jīng)性水腫出現，才發(fā)現該藥有害。

    在多個(gè)領(lǐng)域，使用托伐普坦（Tolvaptan）阻滯抗利尿激素受體仍是一種有效的治療方法。那么，當腦啡肽抑制劑閃亮登場(chǎng)，Tolvaptan該如何堅守其腎素-血管緊張素系統陣地呢？這要到最后再來(lái)揭曉。

    1、Sacubitril在心衰患者中的使用（PARADIGM-HF試驗）試驗的有關(guān)結論已經(jīng)有大量報道，該藥療效驚人。那么，Sacubitril會(huì )曇花一現，還是坐穩心衰治療藥物的寶座呢？

    2014年，歐洲心臟病學(xué)會(huì )年會(huì )上公布了PARADIGM試驗，《新英格蘭醫學(xué)雜志（NEJM）》同時(shí)刊載了該試驗。這項試驗探討了與傳統藥物依那普利相比，纈沙坦聯(lián)用腦啡肽酶抑制劑是否對心衰患者獲益更大。

    首先，何為腦啡肽酶？為什么應該抑制其功能？腦啡肽酶無(wú)所不在，但主要存在于腎近端小管、心臟、肺、淋巴細胞和大腦。腦啡肽酶是細胞膜表面流動(dòng)的金屬蛋白酶，可特異性切割多肽鏈。同樣，它可使多種肽類(lèi)激素失活，其中包括利鈉肽、血管活性肽（內皮素1、緩激肽、血管緊張素II等）、神經(jīng)肽（P物質(zhì)、腦啡肽等）和β-淀粉樣肽等，而這些肽類(lèi)激素有“好”也有“壞”.因此，腦啡肽酶抑制劑的凈效應是很難預測的。

    早在1993年《臨床科學(xué)》雜志就報道有學(xué)者研究了腦啡肽酶的單獨抑制作用（使用candoxatri）。當時(shí)的研究結果顯示，抑制腦啡肽酶對血壓無(wú)影響，但血管緊張素II降低。因此，把腦啡肽酶抑制和血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）聯(lián)合使用，這一點(diǎn)至關(guān)重要。

    PARADIGM試驗的結果備受關(guān)注，但也不乏爭議之聲。PARADIGM試驗是一項雙盲試驗，納入了8442名NYHA分級為2-4級、射血分數≤40%的心衰患者，給這些患者使用LCZ696（每次200mg,每天2次）或者依那普利（每次10mg,每天2次）。LCZ696是腦啡肽酶抑制劑Sacubitril和纈沙坦的結合產(chǎn)物。該實(shí)驗的主要終點(diǎn)是心血管死亡和心衰住院的復合終點(diǎn)。由于LCZ696顯示出巨大的優(yōu)越性，該試驗提前到達終點(diǎn)而終止。

    • LCZ696組中22%的患者到達主要終點(diǎn)，而依那普利組中27%的患者到達主要終點(diǎn)；

    • LCZ696組的全因死亡率為17%,依那普利組為20%;

    • LCZ696組的心衰住院率比依那普利組低21%;

    • LCZ696緩解了心衰癥狀和生理受限。

    在副作用方面，LCZ696組發(fā)生低血壓、非危重血管神經(jīng)性水腫的比例更高，但發(fā)生腎損傷、高血鉀、咳嗽的比例卻低于依那普利組。

    心血管學(xué)會(huì )十分看好這些試驗結果。但是，人們對使用依那普利作為對照而不使用纈沙坦這一點(diǎn)仍有疑惑。

    腎病方面的結果。如前所述，腦啡肽酶在腎近端小管高度表達。因此，人們對腦啡肽酶抑制劑在慢性腎病中的應用十分感興趣。

    一個(gè)糖尿病大鼠模型顯示，和使用ACEI相比，使用Omapatrilat的大鼠在蛋白尿和腎損傷方面都有實(shí)質(zhì)性改善。那么人類(lèi)的臨床數據如何呢？一項對PARAMOUNT試驗（研究射血分數保留的心衰[HFpEF]）納入患者的分析顯示，治療36周后，LCZ696組的eGFR比纈沙坦組稍好一些。然而，LCZ696組的尿ACR值稍有增加，但是其在統計學(xué)方面意義很大。

    英國心腎保護III（UK HARP-III）試驗將在360名有蛋白尿的慢性腎臟病患者（尿ACR>20mg/mol;eGFR 20——<60 mL/min/1.73 m2）中比較LCZ696和厄貝沙坦的效果。試驗將探討LCZ696在慢性腎臟病患者中的短期安全性和有效性，主要終點(diǎn)是從兩組從基線(xiàn)開(kāi)始的6個(gè)月內GFR測量值的變化。

    這類(lèi)藥物可能有效延緩慢性腎臟病的進(jìn)程。Sacubitril前景廣闊，但我們仍將等待最后的臨床試驗結果。

    2、Tolvaptan在心衰中的使用

    抗利尿激素拮抗劑用途十分廣泛，從治療低鈉血癥到治療多囊性腎病、心衰，讓人忍不住想，在心衰治療中Tolvaptan組是否能遇到對手？

    為什么在心衰中要抑制抗利尿激素呢？這是因為已有研究表明，抗利尿激素的增加對心衰患者水潴留的調節有影響。因此，阻止抗利尿激素的負面作用對治療是有利的。抗利尿激素受體拮抗劑（或小分子V2受體拮抗劑）能夠治療抗利尿激素失調。與袢利尿劑相比，使用抗利尿激素受體拮抗劑進(jìn)行短期治療，可以改善體液平衡，調節腎功能和電解質(zhì)組成。

    2007年《JAMA》上發(fā)表的EVEREST試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，該試驗納入了約4100名急性失代償性心衰住院患者，并隨機分為T(mén)olvaptan組和安慰劑組。這是和PARADIGM試驗（研究的是門(mén)診患者）的直接對比。

    不得不佩服EVERST試驗的研究者，因為他們研究的患者群體病情極難控制。目前對急性失代償性心衰還沒(méi)有明確有效的研究；而且，心衰發(fā)病率或死亡率之間的差異尚不明確。研究者發(fā)現，Tolvaptan在第一天的呼吸困難評分和體重方面有效果；而且低鈉血癥患者的血鈉濃度也得到了改善。然而，這些效果并不能轉化為有效終點(diǎn)。既然如此，我們該立足何處呢？ClinicalTrials.org列舉了急性和慢性心衰中的一些試驗。也許在心衰治療中，抗利尿激素拮抗療需要長(cháng)期進(jìn)行，而且效果不是立竿見(jiàn)影的。

    編譯自：NephMadness 2015: Cardio-Nephrology Region. Medscape. March 02,2015