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    癌癥的復雜性和神秘性包括耐藥性、正常組織參與和轉移三大問(wèn)題，前面介紹了科學(xué)家如何應對藥物耐受的問(wèn)題，這里開(kāi)始介紹一下關(guān)于正常腫瘤周?chē)M織在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，然后談?wù)勀[瘤轉移的問(wèn)題。惡性腫瘤發(fā)生的重要方式是基因突變。一方面，大多數促進(jìn)腫瘤發(fā)生的物理化學(xué)因素都能誘發(fā)基因突變，另一方面，確實(shí)有許多惡性腫瘤明確存在基因突變問(wèn)題。但是惡性腫瘤的復雜性之一是一些沒(méi)有無(wú)基因突變的惡性腫瘤周?chē)M織對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有協(xié)助作用，這不僅挑戰人們對惡性腫瘤發(fā)生原因的理解，也給人們控制惡性腫瘤帶來(lái)了困惑和麻煩。

    勞倫斯伯克利國家實(shí)驗室生物工程學(xué)家Mina Bissell主要研究分布在腫瘤周?chē)臒o(wú)腫瘤組織，這些組織被稱(chēng)為腫瘤微環(huán)境，這一領(lǐng)域過(guò)去一直被藥物研究領(lǐng)域忽視。來(lái)自腫瘤微環(huán)境的信號能將限制存在惡性突變的細胞惡性變，甚至放在這樣的微環(huán)境中癌細胞也能轉化為良性。

    麻省理工學(xué)院科赫癌癥綜合研究所Jacqueline Lees也認為腫瘤微環(huán)境十分重要，只考慮直接殺傷癌細胞，而忽視造成細胞癌變的腫瘤微環(huán)境是不全面的，腫瘤和非腫瘤細胞，腫瘤和免疫系統之間存在相互作用，沒(méi)有來(lái)自周?chē)M織細胞微環(huán)境的支持，腫瘤并不能單獨生存，而傳統的藥物研究完全忽視這一問(wèn)題。

    Lees 目前正在研究癌癥休眠現象。腫瘤休眠最早于1864年提出，于1959年被定義，指在原發(fā)腫瘤切除后很長(cháng)時(shí)間才發(fā)生全身或局部的腫瘤復發(fā)。“很長(cháng)時(shí)間”指超出了低復發(fā)的時(shí)間，所以與腫瘤復發(fā)不能混為一談。令人感到興奮的是，處于腫瘤休眠的患者，如同處于慢性疾病患者疾病完全控制的狀態(tài)，沒(méi)有臨床癥狀和體征。經(jīng)乳腺切除后處于臨床無(wú)病狀態(tài)的乳腺癌患者中20%在7年——25年間復發(fā)，其中術(shù)后10年——20年的復發(fā)率穩定在1.5%左右。臨床癌癥休眠還常見(jiàn)于甲狀腺癌、腎癌、前列腺癌以及B細胞淋巴瘤和黑色素瘤，而肺癌和結腸癌很少出現這種現象。直到近20年一些新的研究發(fā)現才引起了人們對腫瘤休眠現象的關(guān)注。Lees正在研究為什么會(huì )發(fā)生這種現象。

    處于休眠狀態(tài)的腫瘤細胞對化療不敏感，因為這些治療方法是針對細胞增殖過(guò)程，休眠狀態(tài)的腫瘤細胞并不進(jìn)入正常的細胞增殖分裂周期。是什么來(lái)自微環(huán)境中的信號喚醒了這些細胞？Lees說(shuō)炎癥是關(guān)鍵因素，炎癥是激活免疫系統的信號，手術(shù)和許多腫瘤治療方法都能通過(guò)炎癥信號喚醒休眠的腫瘤細胞。這種從休眠到激活的轉變大約需要48小時(shí)，在這期間，休眠的腫瘤細胞需要從周?chē)＜毎@得支持。如果選擇合適的藥物阻斷這一過(guò)程，那么就可以減少這種腫瘤復活的情況。這類(lèi)藥物應該在化療前給予，以減少化療喚醒休眠腫瘤細胞的可能。

    也可以通過(guò)調節免疫系統達到同樣的目的，腫瘤細胞擁有多種方法逃避免疫系統的剿滅，例如表達一些能滅活重要抗腫瘤細胞的受體。最近幾年，科學(xué)家設計出能阻斷這些受體的藥物，已經(jīng)獲得令人滿(mǎn)意臨床研究結果。這類(lèi)藥物被稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，能夠增強免疫系統對抗惡性腫瘤活性。

    但是這種藥物并不能對所有患者有效，科學(xué)家也不清楚具體原因。對這樣的腫瘤患者，聯(lián)合多種藥物或者能延長(cháng)患者生存時(shí)間。

    Lees也同意這種看法，治療惡性腫瘤必須采用多種策略，傳統的治療方法、免疫系統激活以及阻斷正常組織和腫瘤細胞相互聯(lián)系等方法聯(lián)合使用才能取得比較理想的效果。

    90%的腫瘤患者死于腫瘤轉移，有時(shí)候在患者被確定治愈10年后再次發(fā)生轉移。因此深入理解腫瘤轉移的機制將有利于尋找預防患者死亡的方法。

    馬薩諸塞州懷特海德生物醫學(xué)研究所腫瘤生物學(xué)家Robert Weinberg認為，腫瘤開(kāi)始轉移的過(guò)程已經(jīng)逐漸被認識。腫瘤生長(cháng)過(guò)程一些細胞很活躍，能進(jìn)入血液循環(huán)。進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細胞能在其他組織器官定居并形成新瘤體。這一過(guò)程最神秘的是這些細胞如何適應并在新環(huán)境生存下來(lái)。例如，腦組織和骨髓組織是和乳腺組織完全不同的組織類(lèi)型，但腫瘤組織竟然能在這里生根發(fā)芽。這些組織的葡萄糖、氧濃度、酸鹼度等都可能和原發(fā)組織有很大不同。在原發(fā)組織，腫瘤細胞可以獲得生長(cháng)因子、蛋白信號等支持性信息，轉移瘤細胞如何獲得這些支撐？Weinberg推測這種適應能力主要依靠基因表達調節，而不是基因突變。更不可思議的是，這些轉移的腫瘤細胞在到達和開(kāi)始增殖之間的過(guò)程。腫瘤細胞可以在轉移目的地保持長(cháng)達10多年和周?chē)M織和平共處。德國漢堡艾本德大學(xué)腫瘤生物學(xué)家Klaus Pantel說(shuō)，在這些組織中存在阻止這些腫瘤細胞增殖分化的因素，當出現合適條件時(shí)，這些細胞重新激活（不就是休眠狀態(tài)）。

    這些信號目前都不清楚，也沒(méi)有太多學(xué)者研究這個(gè)問(wèn)題。Chambers說(shuō)，腫瘤休眠的研究比較枯燥棘手，就好象觀(guān)察一面沒(méi)有圖象的白墻，科學(xué)家不喜歡研究沒(méi)有變化的東東。

    腫瘤轉移的研究還存在其他一些困難。轉移瘤一旦被識別，患者的身體狀況往往比較差，采集***標本比較困難，切除腫瘤的價(jià)值也往往比較小，這也是轉移瘤研究的困難之一。轉移瘤往往都比較小，難以用常規臨床顯像技術(shù)識別。即使人們開(kāi)發(fā)出針對腫瘤轉移的藥物，當前的臨床研究模式也難以確定其治療效果。臨床研究趨向于招募晚期或已發(fā)生轉移的腫瘤患者，對這種患者，控制轉移的策略已經(jīng)完全失去意義，也不可能獲得有效性結果。

    為治療已經(jīng)發(fā)生轉移的腫瘤患者，必須弄清楚腫瘤轉移的機制。首先，科學(xué)家必須明白腫瘤組織中那些細胞是能轉移的，這些細胞和其他腫瘤細胞的特征存在那些區別。

    Brugge已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種識別腫瘤起源細胞的方法，她的小組從一個(gè)原發(fā)腫瘤標本中分離到100個(gè)腫瘤細胞，然后克隆這些細胞并對每個(gè)克隆進(jìn)行基因序列測定和標記。然后他們將這些細胞注射到小鼠身上，那些具有轉移特性的細胞將會(huì )生長(cháng)出腫瘤，一旦這些細胞在動(dòng)物身體內形成腫瘤，將這些腫瘤切下來(lái)，根據基因特征確定是那些細胞，然后對那些正在培養的這種細胞和那些不具有轉移能力的細胞進(jìn)行對比研究，以確定出轉移腫瘤細胞和非轉移腫瘤細胞的差異特征。

    另外一種方法是從患者血液中分離腫瘤細胞，這些在血液循環(huán)中的癌細胞可能存在腫瘤轉移能力的秘密，因為這些細胞中必然存在那些能轉移的細胞。分離到這些腫瘤細胞后，可以用測序、成像和基因表達分析等方法進(jìn)行研究，和原發(fā)腫瘤細胞進(jìn)行對比獲得轉移腫瘤的特征。

    雖然關(guān)于腫瘤生物學(xué)的信息仍不夠精確全面，但是新的技術(shù)能幫助科學(xué)家獲得這些信息。快速基因組序列分析和生物信息學(xué)技術(shù)能幫助預測具有藥物耐受的腫瘤細胞類(lèi)型，并協(xié)助制定聯(lián)合治療的方案。科學(xué)家已經(jīng)建立了腫瘤細胞和正常組織之間相互作用的新模型，轉移細胞也能在轉移前被識別出來(lái)。盡管前途充滿(mǎn)艱辛，但科學(xué)家仍對克服癌癥報樂(lè )觀(guān)主義看法，畢竟在過(guò)去想都不敢想的許多問(wèn)題現在都已經(jīng)被提出和克服。