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    阿爾茨海默病日益普遍，其逐漸對家庭、社會(huì )和經(jīng)濟等多方面造成全球性挑戰。淀粉樣蛋白的假說(shuō)認為淀粉樣蛋白（Aβ）在腦組織的沉積是阿爾茨海默病的早期決定性證據，能夠促進(jìn)和加速阿爾茨海默病中的神經(jīng)纖維纏結形成、神經(jīng)元死亡和阿爾茨海默病的進(jìn)程。很多制藥公司進(jìn)行以Aβ為中心的研究需找修復阿爾茨海默病的治療方法。

    本期雜志報道了阿爾茨海默病的兩個(gè)抗Aβ抗體藥物bapimeuzumab和solanezumab的三期實(shí)驗資料。每種藥劑都是測試兩期。每套實(shí)驗都沒(méi)有缺乏原始的結束時(shí)間，但是都提供了關(guān)于診斷精確性和標記物的有用信息。我們需要理解bapimeuzumab和solanezumab兩種藥物的異同來(lái)提供新的猜想。

    Bapimeuzumab藥物是一種人的IgG1 的抗體，IgG1抗體是能夠準確識別Aβ蛋白N端的鼠單克隆抗體3D6.該藥物能夠識別可溶性的和聚集的Aβ蛋白并與Aβ蛋白有密切的聯(lián)系。臨床前實(shí)驗資料提示bapimeuzumab藥物能與β淀粉樣蛋白斑塊結合并激活小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的噬菌作用而介導淀粉樣蛋白斑塊的清除。在3期臨床實(shí)驗中，bapimeuzumab藥物并沒(méi)有取得臨床成效，但是這種形式的實(shí)驗是否與藥物機制有關(guān)仍未知。雖然bapimeuzumab藥物在A(yíng)POE ?4攜帶者的PET掃描中發(fā)現能減少淀粉樣蛋白的增長(cháng)，但是在基礎水平上淀粉樣蛋白的總數并無(wú)明顯的降低。因此，我們不能確定淀粉樣蛋白的清除過(guò)程已經(jīng)激活。Bapimeuzumab藥物的劑量被限定在淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)水腫異常，它將不能作為臨床目的。

    長(cháng)期以來(lái)，人們認為tau蛋白的水平升高和其在腦脊液中的代謝為神經(jīng)損傷的標志物。怎樣將磷酸化的tau蛋白在腦脊液的適度降低解釋為臨床受益或者腦體積的下降或者丟失速率？目前仍未知。一項最新的關(guān)于A(yíng)PP轉基因小鼠的研究指出tau蛋白在腦脊液的水平可能代表一種反應Aβ蛋白沉積的標志物，而不是一種神經(jīng)元丟失的***測量方法。

    一項關(guān)于bapimeuzumab藥物實(shí)驗的回顧性研究指出淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)水腫異常發(fā)生率在同一個(gè)亞組中幾乎從15%到25%以上。在淀粉樣蛋白相關(guān)的水腫異常發(fā)生后，據猜測Aβ蛋白的局部清除作用可能在藥物濃度集中的部位發(fā)生。因此，磷酸化tau蛋白在腦脊液水平的增高可能是因為淀粉樣蛋白的清除，并和淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常有關(guān)，這種影像學(xué)異常水平可能不能被PET檢測出。這種抗體可能定位在一個(gè)腦實(shí)質(zhì)-淀粉樣蛋白-精確的表位并能介導Aβ蛋白的清除但不引發(fā)在臨床前發(fā)現的淀粉樣相關(guān)的影像學(xué)異常。如果這種能在患者身上安全的實(shí)現，我們可能能最終解釋Aβ沉積在阿爾茲海默病中的作用。

    Solanezumab藥物是老鼠單克隆抗體266的人化IgG1抗體，單克隆抗體266類(lèi)似β淀粉樣蛋白的中結構域的皮摩爾作用，能夠識別可溶性Aβ蛋白但不能識別Aβ斑塊。它的治療假說(shuō)是推測Solanezumab藥物能夠捕獲外周和中心Aβ蛋白（支持的臨床和臨床前資料均強），因此能消除Aβ可溶性蛋白的平衡，最終引起Aβ蛋白斑塊的分解（臨床前資料較弱）。

    Solanezumab藥物仍宣布實(shí)驗失敗，因其在測量阿爾茨海默病的11 版阿爾茨海默病的評定量表（阿爾茨海默病AS-cog11）的評分未改善，阿爾茨海默病協(xié)作研究（阿爾茨海默病CS-阿爾茨海默病l）分數在EXPEDITION1（兩個(gè)3期實(shí)驗中的第一個(gè)）也無(wú)改變，但是一個(gè)計劃的認知功能障礙的亞組分析中發(fā)現藥物組相比安慰劑組的阿爾茨海默病AS-cog11、阿爾茨海默病AS-cog14和阿爾茨海默病CS-阿爾茨海默病L評分有所改善。這些發(fā)現提示研究者改變EXPEDITION2實(shí)驗的結果測量并在輕度阿爾茨海默病患者中應用阿爾茨海默病AS-cog14,但是仍是未見(jiàn)明顯的改變（P=0.06）。

    雖然得到了一些警告，但是仍有些數據支持有益的治療方法。如果正確，因為缺少影響腦脊液的磷酸化tau蛋白水平，那么這種過(guò)程怎么介導的？無(wú)論哪種假說(shuō)都被認為能有效治療輕度的阿爾茨海默病。假如磷酸化tau蛋白的腦脊液水平升高和腦體積改變是由包括斑塊沉積反應等多種機制介導的，那么缺少一個(gè)有效的治療方法就不會(huì )出人意料了。Solanezumab 藥物在輕度阿爾茨海默病患者中，可能會(huì )減少Aβ沉積的進(jìn)程，可能是因為這樣而不是斑塊的出現引起后來(lái)形成***Aβ蛋白的下游病理調控。

    未來(lái)的3期臨床實(shí)驗EXPEDITION3正在在輕度阿爾茨海默病人群中進(jìn)行，EXPEDITION3實(shí)驗改變了阿爾茨海默病AS-cog14和阿爾茨海默病CS-阿爾茨海默病L評分作為結果的測量。bapimeuzumab和solanezumab 藥物的臨床實(shí)驗共同點(diǎn)是發(fā)現大約25%的輕度阿爾茨海默病患者發(fā)現通過(guò)PET的淀粉樣研究結果為陰性，而他們大多數很可能不是阿爾茨海默病。在EXPEDITION3中，淀粉樣PET檢查的陽(yáng)性結果將作為一個(gè)排除標準，但是這將潛在的增加了有效性的顯示。

    總之，bapimeuzumab和solanezumab這兩種藥物的臨床實(shí)驗提供了很有價(jià)值的信息。他們帶來(lái)了質(zhì)疑一些標志物的問(wèn)題，尤其是磷酸化的tau蛋白的腦脊液水平和腦體積。因為我們不清楚不同形式的Aβ蛋白在疾病中的作用，我們提倡繼續進(jìn)行調控Aβ蛋白腦內水平的藥物研究。