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    11月12日，美國心臟學(xué)會(huì )（AHA）、美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）及其他學(xué)術(shù)機構共同發(fā)布了《降低血膽固醇降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新指南”）。與美國膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組第三次報告（ATP Ⅲ）和其他血脂防止指南不同，新指南不再針對血脂代謝紊亂進(jìn)行“百科全書(shū)式”全面介紹，而是緊緊圍繞能明確降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險這一主題展開(kāi)，且所有指南推薦均是來(lái)自他汀相關(guān)隨機對照試驗（RCT）證據或基于他汀相關(guān)RCT的薈萃分析，對證據的篩選較既往指南更加嚴格。

    新指南要點(diǎn)和新穎之處

    3個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題

    新指南有針對性地圍繞以下3個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題（Critical Question,CQ）展開(kāi)。

    （1）在二級預防中是否有證據支持明確的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）目標值？

    新指南回顧了19項他汀相關(guān)RCT,結果顯示，針對臨床確診ASCVD成人患者的降脂治療，沒(méi)有臨床試驗明確對LDL-C目標值（分別降至<100 mg/dl或<70 mg/dl）進(jìn)行評估，同樣也沒(méi)有試驗對上述兩個(gè)LDL-C目標值進(jìn)行比較。此外，亦無(wú)類(lèi)似針對non-HDL-C目標值的臨床評估證據。

    （2）在一級預防中是否有證據支持明確的LDL-C和non-HDL-C目標值？

    新指南回顧了6項他汀相關(guān)RCT證據，結果同樣顯示，在應用他汀類(lèi)藥物的一級預防中，沒(méi)有試驗對LDL-C目標值（分別降至<100 mg/dl或<70 mg/dl）進(jìn)行評估，亦未對二者進(jìn)行比較。此外，也沒(méi)有類(lèi)似針對non-HDL-C目標值的臨床評估證據。

    （3）在一級和二級預防中，降脂藥物的有效性和安全性問(wèn)題。

    指南新穎之處

    新指南指出“4類(lèi)他汀獲益人群”:①臨床確診ASCVD者，包括冠心病、缺血性卒中和動(dòng)脈粥樣硬化性外周血管疾病；②原發(fā)性L(fǎng)DL-C≥190 mg/dl者；③40——75歲糖尿病患者且LDL-C為70——189 mg/dl;④無(wú)冠心病和糖尿病，但10年心血管事件風(fēng)險≥7.5%且LDL-C為70——189 mg/dl的40——75歲患者。

    關(guān)于LDL-C和（或）non-HDL-C目標值新認識：①尚無(wú)RCT支持將LDL-C和（或）non-HDL-C目標值應用于降脂治療；②針對最有可能獲益人群，推薦合適強度他汀治療，以降低ASCVD風(fēng)險；③無(wú)RCT支持非他汀類(lèi)降脂藥物能降低ASCVD風(fēng)險，考慮這些藥物的潛在副作用，故不常規推薦用以預防ASCVD.

    將全面風(fēng)險評估體系應用于A(yíng)SCVD一級預防：推薦應用新的匯總隊列風(fēng)險評估公式以評估10年心血管風(fēng)險；推薦將他汀類(lèi)藥物明確應用于更高風(fēng)險人群，后者指能最大程度從該治療中獲益的人群；無(wú)RCT證據支持他汀類(lèi)藥物能降低心力衰竭[紐約心功能分級（NYHA）Ⅱ——Ⅳ級]和維持性血液透析這兩類(lèi)高風(fēng)險人群的ASCVD事件；推薦在應用他汀類(lèi)藥物治療前，醫生和患者須進(jìn)行討論。

    安全性推薦：關(guān)注RCT所發(fā)現的他汀副作用，評估治療凈效益，針對副作用的處理提供專(zhuān)家指導意見(jiàn)。

    “破”“立”之間，如何把握？

    “新指南仍強調膽固醇，提倡以降低LDL-C水平來(lái)防控ASCVD.”

    與今年7月國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì )（IAS）制定的《血脂異常管理全球建議》一致的是，該新指南仍強調膽固醇，尤其認定LDL-C在冠心病和其他ASCVD發(fā)病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平來(lái)降低ASCVD風(fēng)險。

    對于如何降低血LDL-C水平，新舊指南一致認為改善生活方式是治療的基石。基于廣泛一致的研究證據，新指南充分肯定了他汀類(lèi)藥物，尤其是強化他汀治療在降低LDL-C水平和防止ASCVD中的作用，指南提倡采用中等劑量他汀將LDL-C降低30%——50%,或強化他汀治療將LDL-C降低50%,這在A(yíng)SCVD心血管事件的一級或二級預防中發(fā)揮著(zhù)中心作用。

    他汀心血管保護作用的關(guān)鍵在于該藥能有效降低膽固醇水平（非多效性所致），至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保護內皮等），尚無(wú)確切臨床證據。

    “新指南在未獲得明確否定證據前，取消降脂目標值似乎過(guò)于武斷。”

    上述兩部指南均將所有類(lèi)型的冠心病（包括急性冠脈綜合征）患者同等對待，采用同樣的強化他汀（或強化降膽固醇）治療，均特別提醒臨床醫生，要注意他汀類(lèi)藥物長(cháng)期、大劑量應用時(shí)可能出現的不良反應。

    然而，新指南認為所謂的“膽固醇目標值”這一治療理念在過(guò)去15年里備受推崇，但存在3個(gè)問(wèn)題：①現有臨床試驗證據不能明確何謂確切“目標值”;②尚不明確將膽固醇降至更低目標值，究竟能帶來(lái)多少確切的ASCVD 益處；③未曾評估到為達更低目標值而采用多種降脂藥物（尤其是無(wú)RCT循證醫學(xué)證據支持的非他汀類(lèi)降脂藥物）的潛在不良反應。

    眾多RCT表明，即使LDL-C低于80 mg/dl,LDL-C水平的降低與心血管事件發(fā)生率的下降仍存在穩定的相關(guān)性。同時(shí)，近期一些RCT及其亞組分析結果顯示，將LDL-C水平進(jìn)一步降至平均1.8——2.0 mmol/L（70——80 mg/dl）可使心血管事件的發(fā)生進(jìn)一步減少。這些有力證據支持，目前將1.8 mmol/L（70 mg/dl）的LDL-C水平作為最佳控制目標是可以接受的。IAS專(zhuān)家組正是從這些RCT和亞組分析中找到LDL-C水平的目標值，而新指南在沒(méi)有獲得明確的否定證據之前，取消目前已被臨床醫生廣泛接受的降脂目標值似乎過(guò)于武斷。

    毋庸置疑，已有眾多研究表明在二級預防中應將ASCVD患者的LDL-C控制在較低水平，強化降脂治療的觀(guān)念已深入人心。盡管近15年的臨床試驗反復證實(shí)他汀治療能帶來(lái)臨床益處，且應用大劑量他汀獲益更大，他汀類(lèi)藥物已成為二級預防中的一線(xiàn)降膽固醇藥物，但強化降脂治療不應等于強化他汀治療。新指南過(guò)分強調大劑量他汀的作用，有失偏頗。

    他汀類(lèi)藥物降低膽固醇的作用特點(diǎn)是：小劑量，大作用。相反，劑量倍增，卻不能帶來(lái)相應的療效倍增，反而增加了藥物的毒副作用，這正是他汀單藥治療的局限性所在。從降低LDL-C療效的角度來(lái)說(shuō)，在適量他汀基礎上加用其他降膽固醇藥物不失為一種明智的舉措。

    “新指南提出不論患者基線(xiàn)LDL-C水平如何，僅考慮其年齡和危險分層而決定是否應給予強化他汀治療，似乎過(guò)于激進(jìn)。”

    新指南提出不論患者的基線(xiàn)LDL-C水平如何，僅考慮其年齡和危險分層而決定患者是否應接受強化他汀治療，這種推薦似乎過(guò)于激進(jìn)。事實(shí)上，強化他汀治療獲益的大小與基線(xiàn)LDL-C水平相關(guān)，盡管基線(xiàn)LDL-C≥70 mg/dl的患者均能從他汀治療中獲益，但基線(xiàn)水平較低的患者獲益相對較小。而且，因種族的基因多態(tài)性分布不同，東方人群的基線(xiàn)LDL-C水平低于西方人群。來(lái)自日本的他汀相關(guān)研究一直堅持使用小劑量他汀類(lèi)藥物，且都獲得良好結果。我國患者的基線(xiàn)膽固醇水平低于歐美國家白色人種，降脂達標所需的他汀劑量大多不需藥物的最大劑量。

    在美國，同一種他汀的大劑量規格和常規量規格價(jià)格相同，而我國患者用最大劑量他汀的治療成本是常規量的數倍。因此，從效價(jià)比和人群防止的角度出發(fā)，我們提倡合理應用他汀的策略是：小劑量，大覆蓋。

    更關(guān)鍵的是，所有強化他汀治療的臨床研究結果顯示，數倍增量他汀確可使ASCVD事件降低值達統計學(xué)意義，但獲益絕對值小，且全因死亡率并未下降。IAS專(zhuān)家認為，藥物治療方面的RCT往往不能在不同人群中同時(shí)開(kāi)展，其受試者并不能代表普遍人群。并且，RCT多是由醫藥公司贊助，其主要目的是為獲得藥物注冊，而非解決臨床上的關(guān)鍵問(wèn)題。

    因此，面對同樣的臨床試驗證據，從不同角度、關(guān)注不同細節是導致存異的關(guān)鍵。①對循證的理解不同：降膽固醇是開(kāi)展他汀臨床試驗的理論基礎，他汀治療帶來(lái)的益處源于降低LDL-C,將強化降脂理解為強化他汀是偷換了概念，偏離了根本；②關(guān)注臨床試驗，但不能脫離臨床實(shí)際；③大劑量他汀的價(jià)格和副作用，人種及地域差異：日本證據顯示小劑量他汀有顯著(zhù)獲益；④關(guān)注總體結果，更應關(guān)注細節，強化他汀獲益的大小與LDL-C基線(xiàn)水平相關(guān)；⑤關(guān)注心臟的同時(shí)，更要關(guān)注生命，降脂治療能減少心臟事件，但更應關(guān)注全因死亡。