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    隨著(zhù)腫瘤診療技術(shù)的不斷提高和對腫瘤生物學(xué)特征的深入認識，腫瘤患者的生存質(zhì)量已得到較大改善，但大部分腫瘤仍不能被治愈。臨床應用經(jīng)典治療方法所取得的完全緩解率仍較低。
 

    白血病、淋巴瘤等腫瘤雖能取得較高的完全緩解率，但殘存腫瘤細胞仍是疾病復發(fā)、難治的根源，這類(lèi)腫瘤患者長(cháng)期生存率仍不高，急需尋找更有效的腫瘤治療方法。

    以樹(shù)突狀細胞(dendriticcells，DC)為代表的細胞免疫治療有可能成為最有希望的腫瘤治療新方法。與其他免疫治療方法相比，樹(shù)突狀細胞免疫治療具有主動(dòng)性免疫、特異性好、持續時(shí)間長(cháng)等特點(diǎn)，能夠針對性地f肖滅殘存腫瘤細胞或腫瘤干細胞，發(fā)揮強大的抗腫瘤免疫效應。

    治療性樹(shù)突狀細胞疫苗的問(wèn)世讓人們看到腫瘤治療的希望，隨著(zhù)腫瘤相關(guān)抗原(tumor—associatedantigens，TAA)不斷被發(fā)現，利用樹(shù)突狀細胞攝取、加工、處理這些TAA并遞呈給CD；T細胞，產(chǎn)生腫瘤特異性細胞毒T淋巴細胞(cytolyticTcells，CTL)，從而發(fā)揮特異性殺傷腫瘤作用。根據這一原理設計的一系列樹(shù)突狀細胞樹(shù)突狀細胞疫苗正在進(jìn)行臨床I、Ⅱ期試驗，2010年美國FDA批準了世界上第一個(gè)樹(shù)突狀細胞—T疫苗(provenge)用于治療前列腺癌。

    1樹(shù)突狀細胞功能與來(lái)源

    樹(shù)突狀細胞又稱(chēng)經(jīng)典樹(shù)突狀細胞或髓樣DC(myeloidDC，mDC)，是一群異質(zhì)性較大、功能最強的專(zhuān)職抗原遞呈細胞(antigenpresentingcells，APC)，通過(guò)激活初始T細胞及B細胞發(fā)揮抗病毒、抗細菌免疫效應，是連接初始免疫和繼發(fā)免疫的中心環(huán)節。

    未成熟樹(shù)突狀細胞在外周攝取及加工處理抗原并游走至淋巴器官，遞呈抗原給初始T細胞，誘導產(chǎn)生**性或耐受性T細胞免疫反應。非成熟樹(shù)突狀細胞攝取處理抗原能力較強，而成熟樹(shù)突狀細胞以抗原遞呈功能為主。

    當受到外源性抗原或“危險信號”**時(shí)，樹(shù)突狀細胞攝取、加I：處理這些抗原為抗原肽并與樹(shù)突狀細胞表面MHCI、Ⅱ類(lèi)分子(信號1)結合，通過(guò)抗原遞呈激活初始T細胞。為保證誘發(fā)抗原特異性的免疫**反應，樹(shù)突狀細胞還需分泌共**分子(信號2)及特征性細胞因子白細胞介素12(IL一12)等(信號3)。

    常見(jiàn)的共**分子主要有CD(B7．1)、CD(B7．2)及CD，它們分別與T細胞上的CD或CD401結合而誘導免疫**反應；當共**分子與T細胞上的細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyte—associatedantigen一4，CTLA一4)或程序性死亡分子(programmeddeath一1，PD一1)結合時(shí)，或者樹(shù)突狀細胞不能分泌IL一12時(shí)，樹(shù)突狀細胞將誘導完全相反的免疫效應即免疫耐受。

    樹(shù)突狀細胞雖分布廣泛，但僅占人外周血單個(gè)核細胞的1%以下，必需通過(guò)體外擴增才能獲取滿(mǎn)足臨床治療需要的樹(shù)突狀細胞數量。早期培養樹(shù)突狀細胞主要以骨髓CD；干細胞為主要來(lái)源，隨著(zhù)技術(shù)的改進(jìn)，目前已能利用外周血、骨髓、臍血單核細胞以及白血病細胞進(jìn)行樹(shù)突狀細胞培養，經(jīng)典培養方案主要由粒細胞集落**因子(GM—CSF)、IL．4等組成，培養時(shí)間常在1-2周之間。

    研究顯示，單核細胞來(lái)源的樹(shù)突狀細胞(monocyte—derivedDC，Mo—DC)具有和骨髓cD矗干細胞來(lái)源的樹(shù)突狀細胞完全相同的細胞表型、初始T細胞**能力等特點(diǎn)，應用各種形式的TAA負載Mo—DC所制備的樹(shù)突狀細胞疫苗在動(dòng)物實(shí)驗中取得了良好效果。

    2樹(shù)突狀細胞疫苗臨床試驗結果及存在的問(wèn)題

    自1995年首例樹(shù)突狀細胞疫苗被報道以來(lái)，已有100個(gè)以上的樹(shù)突狀細胞疫苗的研究報告。目前正在進(jìn)行的臨床試驗多采用腫瘤細胞裂解物、獨特性抗體、抗原肽、腫瘤DNA或總RNA等負載樹(shù)突狀細胞或腫瘤細胞與樹(shù)突狀細胞融合的技術(shù)，制備成樹(shù)突狀細胞疫苗，用以治療黑色素瘤、腎癌、淋巴瘤、白血病等。

    無(wú)論采用自體或異基因樹(shù)突狀細胞，幾乎所有臨床I、Ⅱ期試驗都取得了顯著(zhù)的免疫學(xué)指標及患者生活質(zhì)量的改善，同時(shí)表現出不良反應少和患者耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，并且觀(guān)察到個(gè)別患者腫瘤體積明顯縮小。

    在腫瘤抗原比較明確的黑色素瘤，約有10%～20%的患者已經(jīng)受益。我們應用自體樹(shù)突狀細胞治療白血病及淋巴瘤取得了血液學(xué)指標及腫瘤特異性免疫學(xué)指標的顯著(zhù)改善，并觀(guān)察到個(gè)例患者的顯著(zhù)療效。

    但大部分臨床試驗均未觀(guān)察到有臨床學(xué)證據級別的療效，可能的解釋有：(1)用藥時(shí)機、細胞劑量和應用次數等尚無(wú)統一標準；(2)細胞注射途徑不一；(3)抗原負載方式不同；(4)來(lái)自患者的Mo—DE存在功能缺陷；(5)機體存在較多調節性T細胞(regulatoryTcells，Treg)導致免疫耐受，或腫瘤負荷較重；(6)尚無(wú)能較好地反應臨床免疫學(xué)療效的指標；(7)沒(méi)有標準的聯(lián)合用藥方案。

    綜上，樹(shù)突狀細胞疫苗的療效是否已經(jīng)達到平臺期?能否進(jìn)一步增強樹(shù)突狀細胞疫苗的療效和減少宿主免疫耐受?都需要深入研究。

    3樹(shù)突狀細胞免疫治療的優(yōu)化策略

    理想的樹(shù)突狀細胞疫苗應能高表達樹(shù)突狀細胞成熟分子如MHCI類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子、共**分子、各種黏附分子、細胞因子及趨化因子等，從而有效激活初始CD；T細胞向Th1分化并分泌γ干擾素(IFN-γ)等正向免疫調節因子；同時(shí)激活cD；T細胞成為CTI并分泌IFN-γ等細胞因子；樹(shù)突狀細胞表達的B7分子能與T細胞表面具有正向調節作用的CD分子有效結合，發(fā)揮正向免疫調節作用。

    若樹(shù)突狀細胞成熟度不好，上述各類(lèi)分子及細胞因子將會(huì )弱表達或不表達，導致不能有效**T細胞活化和產(chǎn)生正向免疫效應；或樹(shù)突狀細胞表面分子與T細胞表面具有負向調節作用的分子結合，誘導T細胞無(wú)能或免疫耐受。

    為達到更好的抗瘤效果，一系列針對樹(shù)突狀細胞疫苗的改進(jìn)措施應運而生，如采用不同細胞因子組合的培養方案，添加各種免疫佐劑如鑰孔戚血藍素(KLH)、IL-2及IFN-γ等，采用多種抗原負載形式如凋亡小體及抗原肽等，與其他免疫細胞共育，阻斷免疫抑制相關(guān)分子如CTLA-4及PD-1等，以及聯(lián)合化療或細胞因子(如GM—CSF等)的治療方案，取得了明顯效果。

    3．1NK細胞與樹(shù)突狀細胞共作用

    NK細胞作為機體固有免疫的重要組成部分，是機體抗腫瘤、抗感染的第一道天然防線(xiàn)。早先報道認為NK細胞在造血干細胞移植中發(fā)揮著(zhù)重要的抗腫瘤免疫作用，繼而有研究證實(shí)樹(shù)突狀細胞可有效激活NK產(chǎn)生大量IFN-γ和TNF-γ僅等細胞因子，而這些細胞因子又能進(jìn)一步促進(jìn)樹(shù)突狀細胞的成熟。

    產(chǎn)生相互協(xié)同作用。有研究顯示當NK與樹(shù)突狀細胞作用后，可顯著(zhù)增強樹(shù)突狀細胞對cD；和cD；T細胞的誘導及特異性抗腫瘤免疫作用，我們先前的研究也證實(shí)了此點(diǎn)。

    靜息NK細胞被Toll樣受體(toll-likereceptor，TLR)的配體(IL-2及IL-12等)激活后可體外誘導樹(shù)突狀細胞成熟并促進(jìn)IL-12p70產(chǎn)生，使這些樹(shù)突狀細胞產(chǎn)生功能更強的抗腫瘤CTL效應。

    由于NK細胞數量上的優(yōu)勢及廣泛的非特異性殺傷優(yōu)勢，加之樹(shù)突狀細胞能賦予其特異性殺傷能力，故被認為有可能成為最終在治愈腫瘤方面發(fā)揮重要作用的免疫細胞。

    隨著(zhù)具有NK和T細胞雙重功能的細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine．inducedkiller，CIK)的成功培養，樹(shù)突狀細胞．CIK細胞成為另一有希望的腫瘤免疫治療方法。

    3．2中藥對樹(shù)突狀細胞功能的影響

    研究表明，多種中藥具有增強NK細胞、巨噬細胞、B細胞及樹(shù)突狀細胞的功能及抑制Treg細胞的作用，還能直接抑制腫瘤細胞的生長(cháng)，是一類(lèi)極具應用前景的雙向免疫調節藥物，有望在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

    樹(shù)突狀細胞表面存在各種多糖類(lèi)物質(zhì)受體，中藥成分多糖能與其中某些受體結合后通過(guò)信號轉導來(lái)實(shí)現其對樹(shù)突狀細胞的調節作用。

    有研究證明黃芪多糖及香菇多糖能夠上調樹(shù)突狀細胞表面CDCD和MHC-II類(lèi)分子表達，促進(jìn)樹(shù)突狀細胞與CD；T細胞相互作用，并促進(jìn)樹(shù)突狀細胞分泌IL-12，誘導初始CD：T細胞向Thl型反應漂移。我們先前的研究也證明黃芪多糖等中藥成分可以促進(jìn)樹(shù)突狀細胞的分化成熟及增強其抗原遞呈功能。因此，應用中藥作為樹(shù)突狀細胞的免疫佐劑或與樹(shù)突狀細胞聯(lián)合應用于臨床，有望獲得較好的抗腫瘤免疫效應。

    3．3去除免疫抑制細胞對樹(shù)突狀細胞疫苗療效的影響

    胸腺來(lái)源的Treg是一群CD；cD矗、表達FoxP3、CTLA-4及糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體(glucoeortieoid—induced~lmornecrosisfactorreceptor，GITR)相關(guān)蛋白的抑制性免疫細胞，其主要作用為抑制T細胞、B細胞、NK及NKT細胞、樹(shù)突狀細胞及其他APC的活性，維持機體的免疫耐受。

    已經(jīng)證明在絕大多數腫瘤患者體內，Treg細胞數量增高并與預后呈負相關(guān)。新近發(fā)現的另一免疫抑制細胞髓源抑制細胞(myeloid．derivedsuppressorcells，MDSC)廣泛存在于腫瘤患者體內并能顯著(zhù)上調Treg細胞數量和IL-10表達水平，被認為是比Treg細胞功能更強的免疫抑制細胞。

    新近有研究報道，應用小劑量環(huán)磷酰胺、來(lái)那度胺、硼替佐米等藥物能夠選擇性地去除體內Treg細胞，使樹(shù)突狀細胞疫苗療效明顯提高。

    4新型樹(shù)突狀細胞的發(fā)現

    1958年，Lennert和Remele發(fā)現一群細胞定位于活性淋巴結周?chē)蕽{細胞形態(tài)，后來(lái)研究發(fā)現這些細胞表達T細胞和單核細胞的表面標志，因此被命名為漿細胞樣T細胞或漿細胞樣單核細胞。

    20世紀80年代，病理學(xué)家發(fā)現這群細胞聚集在炎癥、腫瘤和皮膚周?chē)馨徒M織內，但對它們的具體功能還不是很了解。

    1997年，Liu等證明該類(lèi)細胞能夠產(chǎn)生大量I型干擾素(interfron，IFN)，故命名為干擾素產(chǎn)生細胞(interferonproducingcells，IPC)，后來(lái)研究發(fā)現其在IL-3和CD40L作用下能夠獲得成熟樹(shù)突狀細胞的表型，并能誘導幼稚型T細胞向Thl或Th2分化，因其形態(tài)酷似漿細胞，而功能與樹(shù)突狀細胞類(lèi)似，遂被正式命名為漿細胞樣樹(shù)突狀細胞(plasmacytoiddendriticcells，pDC)，簡(jiǎn)稱(chēng)漿樣樹(shù)突狀細胞或pDC。

    當其受到病毒或CpG**時(shí)，通過(guò)激活其獨有的表面受體TLR7或TLR9，迅速產(chǎn)生大量I型干擾素(IFN-ɑ和IFN-β)，激活B細胞、NK細胞、巨噬細胞等天然免疫細胞，在機體保護性免疫方面發(fā)揮重要作用，是調節抗感染初始免疫的中心環(huán)節。

    它是否和經(jīng)典樹(shù)突狀細胞一樣，具有腫瘤抗原遞呈能力和誘導特異性抗腫瘤免疫反應一直存在爭議。有學(xué)者分別從人和鼠急性白血病、黑色素瘤、乳腺癌、頭頸部腫瘤和卵巢癌等腫瘤部位或瘤旁組織中分離鑒定出pDC的存在，推測這種腫瘤浸滑性pDC在誘導腫瘤特異性T淋巴細胞反應中發(fā)揮作用。

    認為pDC除分泌IFN介導初始免疫外，還可能具有某種程度的抗原遞呈能力，介導繼發(fā)免疫，但其能否作為制備腫瘤疫苗的重要細胞，目前尚鮮見(jiàn)報道。我們的研究發(fā)現，經(jīng)細菌活化的pDC具有較好的mDC樣作用，證實(shí)了pDC功能可塑性的存在。

    根據已有研究結果，pDC還具有以下優(yōu)勢：(1)抗腫瘤免疫更持久。pDC不僅能誘導初始CDIT細胞向Th1分化，還能誘導產(chǎn)生記憶性T細胞；

    (2)MHClI類(lèi)分子表達和抗原遞呈能力更強。有研究發(fā)現pDC加工合成MHCII類(lèi)抗原的能力強于樹(shù)突狀細胞，造成這種區別的原因是這兩種細胞被激活后轉錄啟動(dòng)子不同[mDC為promoterⅢ(Pm)；pDC則為promoterI(PI)]，PI能使pDC持續合成MHC1I類(lèi)分子并不斷攝取新的抗原；

    (3)pDC具有部位優(yōu)勢，抗腫瘤免疫更迅速、更具針對性。mDC只能在淋巴結內激活T細胞，被活化的T細胞需遷移至病變部位才能發(fā)揮作用；而pDC直接在發(fā)病部位激活T細胞，迅速發(fā)揮抗腫瘤免疫效應，并能根據腫瘤抗原的更新及時(shí)處理和遞呈，其免疫效應更具針對性；

    (4)時(shí)間優(yōu)勢，培養、活化pDC所需時(shí)間更短。由于pDC本身份泌大量干擾素促使自身成熟，使其具有抗原遞呈能力的時(shí)間明顯短于mDC。

    有研究利用這一特性，聯(lián)合應用IFN成功培養出快速樹(shù)突狀細胞(fastDC)；(5)pDC具有更好的抗原交叉遞呈能力，特異性抗腫瘤免疫作用更強。

    有研究發(fā)現pDC能較好地處理外源性抗原并交叉遞呈給cD；T細胞，發(fā)揮特異性抗腫瘤免疫作用。綜上所述，pDC有可能成為繼經(jīng)典樹(shù)突狀細胞之后新的細胞免疫治療方法。

    5結語(yǔ)

    腫瘤的本質(zhì)是遺傳性、免疫性疾病，以樹(shù)突狀細胞為代表的細胞免疫治療能夠恢復免疫功能和糾正免疫失衡，因此有可能治愈腫瘤。從目前結果看，樹(shù)突狀細胞治療已經(jīng)顯示出潛在的臨床療效優(yōu)勢和較少、較輕的毒副作用。

    通過(guò)對其功能進(jìn)一步改善、臨床應用規范和標準化、機體免疫耐受去除等一系列深入研究，相信樹(shù)突狀細胞一定能成為治療腫瘤的有效方法。