幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

　　疾病概述

　　尿調節素相關(guān)腎病也稱(chēng)尿調節素貯積病，為編碼尿調節素（Tamm-Horsfall蛋白）的UMOD基因突變致病，臨床表現為家族性青少年高尿酸血癥腎病1型(FJHN1)以及腎髓質(zhì)囊性病2型(MCKD2)。

　　早期的幾項對于FJHN1和MCKD2患病家系的基因連鎖分析表明，二者的候選致病基因區域在染色體16p11-13存在重疊。2002年，Hart等對3個(gè)FJHN家系及1個(gè)MCKD2家系進(jìn)行了基因組掃描，在4個(gè)家系中分別確定了UMOD基因的3個(gè)錯義突變與1個(gè)框內缺失與疾病存在共分離現象，從而證實(shí)了FJHN及MCKD2屬于同一基因突變致病。

　　此后，越來(lái)越多的UMOD基因致病突變位點(diǎn)被發(fā)現。Bleyer等在2010年將其統一命名為尿調節素相關(guān)腎病。目前全球范圍內無(wú)該病的發(fā)病率統計。

　　2012年澳大利亞1項流行病學(xué)調查表明，其發(fā)病率約在1.7/百萬(wàn)人口，在腎臟替代治療的患者中每1000人約有1例腎衰竭原因為UMOD相關(guān)腎病，屬罕見(jiàn)的遺傳性間質(zhì)性腎病之一。

　　分子遺傳學(xué)及發(fā)病機制人UMOD基因定位于16號染色體12.3區域(16p12.3)，編碼尿調節素。它由640個(gè)氨基酸組成，富含（48個(gè)）半胱氨酸殘基，且半胱氨酸在維持蛋白的正常三維結構及功能上非常重要。

　　尿調節素主要由腎小管髓袢升支(TAL)與遠曲小管起始段的上皮細胞合成并分泌至尿液中，健康人每天分泌約20～70mg，是正常尿液中含量最多的蛋白質(zhì)。該蛋白的生理功能并不明確，但小鼠敲除UMOD基因后，尿濃縮能力下降，尿路感染及腎結石的發(fā)病率升高。

　　而新近研究表明，UMOD基因的多態(tài)性與血壓、腎小球濾過(guò)率及ESRD的風(fēng)險具有顯著(zhù)的相關(guān)性。2010年的1項全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究表明，UMOD基因啟動(dòng)子區的rs13333226位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與血壓具有顯著(zhù)的相關(guān)性，攜帶G等位片段的人群高血壓及腎功能異常的發(fā)生率較低。

　　我國北京大學(xué)的研究同樣表明，rs13333226位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與腎臟對鈉的重吸收及舒張壓顯著(zhù)相關(guān)。有報道在正常人群中，UMOD基因rs12917707位點(diǎn)多態(tài)性與終末期腎臟病的風(fēng)險相關(guān)（OR＝0.91，P＝0.008）。

　　在2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究發(fā)現，UMOD基因rs12917707位點(diǎn)多態(tài)性與eGFR水平顯著(zhù)相關(guān)，與普通人群中得到的結果一致。UMOD基因共有11個(gè)外顯子，目前有超過(guò)60個(gè)致病突變已被確定，見(jiàn)表1，幾乎全部是錯義突變，突變位點(diǎn)大多數位于4、5、8號外顯子，絕大多數的突變發(fā)生在外顯子4。

　　致病突變具有以下特征：（1）大約2/3的致病突變導致1個(gè)半胱氨酸殘基發(fā)生變化（產(chǎn)生或替代）；（2）超過(guò)1個(gè)氨基酸改變的突變均是致病突變；（3）導致明顯的氨基酸殘基大小和極性變化。

　　致病突變可導致合成后的多肽鏈失去正確的折疊能力，破壞尿調節素從內質(zhì)網(wǎng)中正常的轉運，異常的尿調節素沉積在內質(zhì)網(wǎng)，阻止了正常的尿調節素的合成，導致蛋白正常功能的喪失；異常沉積的尿調節素同時(shí)還導致了腎小管細胞的加速凋亡及隨之而來(lái)的腎單位的喪失及緩慢進(jìn)展的腎衰竭。

　　近年來(lái)，亞洲不斷有新的患病家系報道，日本、韓國均報道了有異于以往歐美報道的突變外顯子或突變位點(diǎn)。國內報道的UMOD基因突變位于9號外顯子，編碼尿調節素蛋白GPI錨定片段，提示該基因突變位點(diǎn)可能受人種及地域的影響。

　　我們研究小組在2012年10月發(fā)現1個(gè)經(jīng)臨床診斷為中國漢族FJHN1家系，共4代19例成員，相關(guān)的基因篩查正在進(jìn)行。三、臨床表現常染色體顯性遺傳，部分女性患者高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)生率較低，進(jìn)展至ESRD的年齡較男性偏晚，原因不明。

　　血尿酸升高及痛風(fēng)發(fā)作。大部分患者在兒童及青少年期就可出現高尿酸血癥，男性患者更為顯著(zhù)。造成高尿酸血癥的原因是尿尿酸排泄減少。患者的尿尿酸分級排泄率可減少5%。約45%的患者出現痛風(fēng)，男性青少年患者多見(jiàn)，發(fā)病年齡從8歲至38歲不等。

　　腎功能進(jìn)展后，痛風(fēng)癥狀加劇，發(fā)作更為頻繁，如無(wú)適當治療，痛風(fēng)石和致殘性關(guān)節炎常常發(fā)生。部分患者還可出現輕度尿濃縮障礙，導致兒童時(shí)期可出現不典型的遺尿。緩慢進(jìn)展的慢性小管間質(zhì)性腎病，最終發(fā)展為ESRD。

　　患者常在10～40歲出現無(wú)癥狀的血肌酐升高，多在40～70歲進(jìn)展至ESRD。癥狀包括納差、惡心、乏力等。家族間和家族內受累個(gè)體間進(jìn)展至ESRD的年齡并不一致。1個(gè)已報道的家系中3例患者在46～50歲進(jìn)展至ESRD，而另外2個(gè)患者在56歲及63歲尚不需要透析治療。

　　實(shí)驗室檢查：

　　（1）大多數患者有高尿酸血癥（>6mg/dl），血尿酸較同年齡和同性別的正常個(gè)體高。尿尿酸的分級排泄率通常降低，成人男性常低于正常值的5%，成人女性常低于正常值的6%，該指標在兒童時(shí)期血尿酸正常時(shí)即可測得。

　　（2）尿檢正常或輕度異常。血尿少見(jiàn)，蛋白尿常小于1g/24h。

　　（3）隨病情發(fā)展，血肌酐及腎小球濾過(guò)率逐漸向慢性腎功能不全演變。

　　（4）超聲：疾病進(jìn)展為ESRD之前腎臟大小正常，進(jìn)展至ESRD的患者腎臟可變小，可見(jiàn)皮髓質(zhì)交界處或髓質(zhì)囊腫但對診斷無(wú)特異性。

　　（5）腎臟活檢病理：慢性間質(zhì)性腎炎，伴局灶性小管萎縮和間質(zhì)纖維化，偶伴有淋巴細胞浸潤。腎小管基底膜崩解，在遠端小管和**管出現小的髓質(zhì)囊腫。

　　特異性免疫染色可見(jiàn)腎小管剖面尿調節素蛋白異常聚積導致小管擴張甚至呈囊性改變，高倍鏡下，蛋白的免疫染色向細胞內擴散，導致小管形態(tài)的異常。由于病理表現缺乏特異性，易誤診為局灶性硬化性腎小球腎炎。

　　我們對FJHN1家系中1例24歲男性患者行腎穿刺活檢，病理提示輕度的小管間質(zhì)病變，伴局灶性小管萎縮和間質(zhì)纖維化。符合文獻報道的非特異性病理表現。

　　診斷：

　　依據常染色體顯性遺傳特征，高尿酸血癥和痛風(fēng)，慢性進(jìn)展性腎間質(zhì)損害最終導致ESRD的典型臨床表現，可初步診斷患者存在遺傳性間質(zhì)性腎病。確診需進(jìn)一步檢測患者是否存在UMOD致病突變。

　　診斷中需注意：

　　家族史的詳細篩查對于判斷遺傳方式及進(jìn)一步明確診斷意義重大。

　　不推薦常規對疑似診斷患者行腎穿刺活檢，應首選分子遺傳學(xué)鑒定。

　　對于具典型臨床表現的患者，在家族史明確存在高尿酸血癥、痛風(fēng)、慢性腎衰竭的情況下，應考慮此病并行分子遺傳學(xué)檢查。

　　超聲發(fā)現腎髓質(zhì)的囊腫不應作為確診的依據，相當部分的髓質(zhì)囊性病患者髓質(zhì)并不存在囊腫或是囊腫小至無(wú)法測出。我們小組發(fā)現的家系中，前3代均有發(fā)病，有6例成員（男:女＝4:2）有明確的高尿酸血癥、痛風(fēng)及進(jìn)展性腎功能不全，1例患者已行腎移植治療，符合FJHN1的臨床表現。

　　鑒別診斷：

　　首先排除ADPKD，根據家族史及腎臟超聲檢查不難排除。其次考慮進(jìn)一步排除MCKD1及家族性青少年高尿酸血癥腎病2型(FJHN2)，前者連鎖于染色體1q21，患者表現為CKD緩慢進(jìn)展及微量的蛋白尿，也可伴有痛風(fēng)及血尿酸升高，但痛風(fēng)癥狀多數出現在CKD3期或3期以后；后者因REN基因突變所致，表現與尿調節素相關(guān)腎病癥狀類(lèi)似，表現為早發(fā)的痛風(fēng)和慢性進(jìn)展性腎衰竭，但患者在幼年時(shí)可表現有再生障礙性貧血及輕度高血鉀和低血壓。

　　其他形式的遺傳性腎小球腎炎：如Alport綜合征、Fabry病等均有特征性的遺傳方式、臨床表現和家族史可供鑒別。

　　治療及預后治療：

　　高尿酸血癥及痛風(fēng)的處理：

　　急性痛風(fēng)可口服糖皮質(zhì)激素及秋水仙堿。口服別嘌醇可用于控制血尿酸，阻止痛風(fēng)發(fā)作，必要時(shí)可終生使用。對別嘌醇過(guò)敏者，可口服非布索坦（febuxostat）降尿酸治療。

　　延緩腎功能進(jìn)展的治療：

　　尚無(wú)有效的延緩UMOD相關(guān)腎病患者腎功能進(jìn)展的措施。Pirson等回顧分析了別嘌醇治療20例髓質(zhì)囊性病患者（大多數為尿調節素相關(guān)腎病）至少4年，其中13例患者治療7～23年，未明顯延緩腎功能進(jìn)展。

　　Fairbanks等報道，21例患者在接受平均為期14.5年的別嘌醇治療中腎功保持穩定。但在大多數已經(jīng)報道的家系的治療中，別嘌醇未能延緩腎功能的持續進(jìn)展。

　　有研究證明，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）能夠減少尿調節素的產(chǎn)生，可能存在治療作用，氯沙坦因為本身存在降低尿酸生成的效果可作為首選。疾病進(jìn)展至ESRD后，可行腎臟替代治療，腎移植后無(wú)復發(fā)。

　　確診患者應避免加速腎功能進(jìn)展及痛風(fēng)誘因：如容量減低和脫水、高蛋白及海鮮食物的大量攝入及應用可能造成腎損害的藥物。

　　至少每年監測1次腎功能及血尿酸水平，ESRD期患者應適當增加監測頻率。我們對家系中尚未進(jìn)展至ESRD期但痛風(fēng)反復發(fā)作的患者給予長(cháng)期口服別嘌醇治療，患者的痛風(fēng)發(fā)作頻率明顯減少，但該治療對于腎功能進(jìn)展的效果需要更長(cháng)期的觀(guān)察及隨訪(fǎng)。

　　預后：

　　盡管使用積極的對癥治療，大部分患者在40～70歲進(jìn)展至ESRD。更為有效的對癥治療甚至基因治療值得進(jìn)一步探討。

　　小結

　　尿調節素相關(guān)腎病屬于常染色體顯性遺傳性間質(zhì)性腎病的一種，以高尿酸血癥、痛風(fēng)、慢性進(jìn)展性腎間質(zhì)損害最終導致ESRD為主要臨床表現。

　　病因是UMOD基因突變造成異常的尿調節素沉積在腎小管髓袢升支粗段細胞的內質(zhì)網(wǎng)，導致尿調節素正常功能的喪失以及腎小管細胞的加速凋亡。

　　確診需行分子遺傳學(xué)檢查。目前尚無(wú)很好的延緩腎功能進(jìn)展的治療措施。隨著(zhù)醫學(xué)科學(xué)的發(fā)展及人們對于疾病認識的深入，相信不久的將來(lái)，對于該病的治療定會(huì )出現長(cháng)足的進(jìn)步。

來(lái)源：中華腎臟病雜志