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    近日，來(lái)自美國哥倫比亞大學(xué)的研究人員稱(chēng)他們發(fā)現抑癌基因BRCA1編碼蛋白并非是像過(guò)去科學(xué)家們認為的那樣借助于E3泛素連接酶活性，而是依賴(lài)于BRCT磷蛋白結合域發(fā)揮其腫瘤抑制功能。這一研究成果發(fā)表在最新一期（10月28日）的《科學(xué)》（Science）雜志上。

    在20世紀90年代中期，科學(xué)家們發(fā)現了腫瘤抑制基因BRCA1失活會(huì )導致女性患上乳腺癌和卵巢癌，隨之科研界對該基因的抑癌功能展開(kāi)了大規模的研究。盡管經(jīng)過(guò)了近20年的研究，科學(xué)家們證實(shí)了BCRA1蛋白參與了包括轉錄調控，染色質(zhì)重塑、細胞周期調控以及雙鏈DNA修復等大量重要細胞過(guò)程，然而對于BCRA1的腫瘤抑制功能機制仍未得到一個(gè)統一的結論。

    此前，有研究團隊發(fā)現BRCA1蛋白含有一個(gè)RING結構域，它可以和B**1蛋白一起組成一個(gè)具有E3泛素連接酶活性的異源二聚體，將泛素小分子連接到底物的賴(lài)氨酸殘基上。當DNA復制中發(fā)生內源性錯誤或暴露于基因毒性試劑時(shí)，可通過(guò)對BRCA1/B**1進(jìn)行翻譯后修飾而直接激活其泛素連接酶活性，進(jìn)而對DNA損傷產(chǎn)生適當的反應，從而增加基因組的穩定性最終達到抑制腫瘤形成的作用。據此，研究人員提出E3泛素連接酶活性可能在BRCA1腫瘤抑制功能中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

    為了驗證這一假設，在新研究中哥倫比亞大學(xué)的研究人員構建了BRCA1 RING結構域突變的三種遺傳工程小鼠模型。研究人員首先誘導小鼠Brca1一個(gè)等位基因出現置換突變（導致BRCA1蛋白RING結構域上的異亮氨酸被丙氨酸取代），使BRCA1仍然能與B**1結合，但卻喪失了泛素連接酶活性。隨后研究人員敲除了小鼠正常的等位基因，從而構建出了僅攜帶一個(gè)突變BRCA1基因的模型小鼠。然而讓研究人員感到意外的是，他們發(fā)現這些BRCA1突變小鼠并未形成腫瘤或顯示出任何異常生長(cháng)的狀況。隨后，研究人員又構建出Brca1基因純合子突變的小鼠發(fā)現也僅是導致雄性小鼠出現了不育。這表明BRCA1蛋白的E3泛素連接酶活性（RING結構域）似乎與BRCA1的腫瘤抑制功能無(wú)關(guān)。

    最終，當研究人員驗證BRCA1基因另一個(gè)重要的功能域BRCT結構域功能時(shí)，發(fā)現BRCT結構域點(diǎn)突變的三種模型小鼠均快速形成了腫瘤。目前已知與BRCA1蛋白BRCT結構域結合的蛋白例如Abraxas, BACH1和CtIP均被證實(shí)參與了DNA的修復過(guò)程。這表明BRCA1蛋白BRCT結構域突變，使其結合其他磷酸化蛋白能力喪失，引起了基因組失穩，進(jìn)而最終導致了腫瘤形成。

    新研究證實(shí)了BRCA1是通過(guò)BRCT的磷蛋白識別功能而并非E3泛素連接酶活性發(fā)揮腫瘤抑制功能的。