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葡萄膜黑色素瘤是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，由眼睛葡萄膜內的黑色素細胞引起，包括虹膜，睫狀體和脈絡(luò )膜。

發(fā)病機制

葡萄膜黑色素瘤的分子發(fā)病機理還沒(méi)有完全搞清楚，但是從皮膚黑素瘤和其它黑色素瘤亞型，包括結膜黑素瘤的不同。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤的遺傳特征是少量改變。理解分子發(fā)病機制的進(jìn)展可能最終為轉移性疾病患者的靶向治療提供重要機會(huì )。葡萄膜黑色素瘤的特點(diǎn)是突變負荷低，每個(gè)腫瘤約有2000個(gè)預測的體細胞單核苷酸變異體和非整倍體水平低。此外，葡萄膜黑色素瘤不存在皮膚病中存在的BRAF或NRAS的復發(fā)性突變。

臨床表現和預后

盡管對原發(fā)病灶進(jìn)行了積極治療，但遠處復發(fā)很常見(jiàn)。最常見(jiàn)的轉移起始部位包括肝臟、肺部、皮膚/軟組織和骨骼。診斷為原發(fā)性葡萄膜黑色素瘤的患者中，大部分患者在確診后5年內死于全身性轉移。

治療

使用靶向治療和免疫療法治療轉移性黑色素瘤的進(jìn)展導致轉移性皮膚黑色素瘤患者的總生存期（OS）延長(cháng)。正在探索這些方法用于轉移性葡萄膜黑色素瘤患者，但它們在葡萄膜黑色素瘤中沒(méi)有確定的作用。雖然手術(shù)或消融手術(shù)如射頻消融，冷凍療法或立體定向放射治療可以在低轉移性疾病復發(fā)的情況下進(jìn)行治療，但這種情況很少見(jiàn)。沒(méi)有隨機試驗將轉移性切除術(shù)或消融術(shù)與全身治療或最佳支持治療進(jìn)行比較。對這種情況下手術(shù)作用的全面回顧表明，能夠完全切除肝臟轉移的患者比完全切除不可行的患者更好。迄今為止，已經(jīng)評估了廣泛的其他治療方式，包括全身化學(xué)療法，免疫療法和MAPK途徑的分子靶向藥物等。在許多患有轉移性葡萄膜黑色素瘤的患者中，轉移性疾病的主要部位是肝臟，這導致對針對肝臟疾病的治療的廣泛評估，例如溫和栓塞，化學(xué)栓塞，放射性栓塞，免疫栓塞和化學(xué)療法的肝動(dòng)脈輸注。

肝臟直接治療策略-在肝轉移患者中，特異性針對肝轉移的治療與可能具有臨床效用的反應相關(guān)。一些肝臟定向療法利用肝臟的雙重血液**，以便通過(guò)肝動(dòng)脈更直接地向轉移物提供治療。招募的肝動(dòng)脈分支使黑素瘤血管化，而門(mén)靜脈循環(huán)將大部分血液提供給正常肝組織。肝內治療方法包括溫和栓塞，動(dòng)脈內化療，分離肝灌注，動(dòng)脈內肝臟化療栓塞和免疫栓塞。

系統治療-沒(méi)有治療方法可以改善葡萄膜黑色素瘤患者的總生存期（OS），因此沒(méi)有標準治療方法。

化學(xué)療法-未發(fā)現單獨或聯(lián)合使用的化療藥物可延長(cháng)轉移性疾病患者的OS，研究的藥物包括達卡巴嗪，替莫唑胺，順鉑，苯達莫司汀，硫丹，基于fotemustine的方案等。

免疫療法-盡管檢查點(diǎn)抑制劑在皮膚黑色素瘤中靶向細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性細胞死亡受體1（PD-1）具有顯著(zhù)效果，但在葡萄膜黑色素瘤中僅觀(guān)察到有限的活性。

其他免疫治療方法-自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）可介導轉移性葡萄膜黑色素瘤的消退。需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)進(jìn)一步評估這種方法。

需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)進(jìn)一步評估這些新方法。分子靶向藥物-葡萄膜黑色素瘤與皮膚黑色素瘤有不同的分子發(fā)病機制。通常看不到BRAF突變，因此沒(méi)有指出BRAF抑制劑。

任一近乎普遍存在GNAQ和GNA11突變或基因，如其他突變PLCB4或CYSLTR2申明如MAPK，G蛋白α亞基信號傳導在這種疾病的重要性，用通路的下游激活PI3K/AKT，和YAP途徑。為MAPK分子靶向治療和/或所述PI3K/AKT途徑已在轉移性葡萄膜黑色素瘤進(jìn)行的，但已經(jīng)證明只有有限的活性。

表觀(guān)遺傳療法-鑒于葡萄膜黑色素瘤是一種遺傳性單純性疾病，與皮膚黑色素瘤相比，其特征是體細胞變異少，其他因素，如表觀(guān)遺傳改變，可能在葡萄膜黑色素瘤的發(fā)病機制中起重要作用。葡萄膜黑色素瘤細胞系的臨床前數據支持組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑在逆轉與葡萄膜黑色素瘤細胞中BAP1缺失和轉移潛能相關(guān)的表型和生化細胞變化中的作用，誘導G1細胞周期停滯，黑素細胞分化和基因表達的變化與回歸到I類(lèi)表型一致。針對溴結構域和末端末端結構域（BET）蛋白家族的表觀(guān)遺傳療法可能是葡萄膜黑色素瘤中一種很有前途的新策略。JQ1，第一代BET抑制劑，競爭性地從乙酰化組蛋白取代BRD4，在GNAQ和GNA11突變細胞系中顯示出有效的細胞毒活性，但不是野生型細胞。用JQ1處理的細胞系的微陣列分析揭示了參與細胞周期調節，細胞凋亡和DNA損傷反應的基因中的表達變化。有趣的是，分別伴隨沉默的Bcl-xL和Rad51，凋亡調節因子和DNA損傷反應足以誘導不依賴(lài)于Myc表達的細胞凋亡。HDAC抑制劑和BET蛋白抑制劑的研究目前正在用于葡萄膜黑色素瘤的臨床開(kāi)發(fā)。