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血液惡性腫瘤如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤是嚴重危害人們身心健康的重大疾病。近幾十年來(lái)，診療技術(shù)的進(jìn)展使血液病的療效有了較大提高，血液惡性腫瘤從之前的不可治愈，到現在越來(lái)越多的類(lèi)型可以治愈，例如急性早幼粒細胞白血病（APL），由原來(lái)的生存率不足20%上升至90%以上。這些成績(jì)的取得，歸因于以下3個(gè)方面。

細胞形態(tài)學(xué)（M）診斷一直是血液惡性腫瘤診斷的基礎。然而，細胞形態(tài)學(xué)診斷雖然簡(jiǎn)單方便、易于推廣，但難以排除個(gè)人誤差，客觀(guān)性欠佳，單純依靠形態(tài)學(xué)診斷不能反應疾病預后。近年來(lái)，免疫細胞學(xué)（I）、細胞遺傳學(xué)（C）以及分子生物學(xué)（M）的廣泛應用，使白血病診斷更為精確，而且可以形成危險度分層，有利于治療方案的優(yōu)化選擇，從而提高白血病的整體療效。

例如，美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）2011版指南根據細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)表現將急性髓性白血病（AML）分為低危、中危和高危3個(gè)亞群：低危組為t（8;21）/inv（16）/t（16;16）染色體異常及NPM1或者孤立CEBPA突變伴正常染色體核型；中危組為正常染色體核型/+8/t（9;11）/其他未定義核型及c-kit突變伴t（8;21）/inv（16）/t（16;16）染色體異常；高危組為復雜染色體異常/- 5/5q-/- 7/7q-/llq23-/Inv（3）/t（3;3）/t（6;9）/t（9;22）及FLT3-ITD伴正常染色體核型。3組亞群患者化療10年總生存（OS）率分別為69%、37%和11%.因此對高危及中危患者進(jìn)行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），則有可能提高他們的預后，從而提高患者OS率。

事實(shí)上，基于精確診斷的規范化治療僅是白血病治療獲得進(jìn)展的開(kāi)始，隨著(zhù)新的分子診斷技術(shù)如基因芯片、microRNA芯片、DNA甲基化芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)的不斷完善及應用，一批具有重要臨床意義的生物標記不斷地被發(fā)現，使血液病的診斷分層和治療監測更加精細。染色體核型正常的中危急性髓性白血病患者占總體急性髓性白血病的45%,針對該組患者采用新的分子診斷技術(shù)可進(jìn)一步細化分層以指導個(gè)性化治療，對于其中偏向預后不良的群體應該更及時(shí)地開(kāi)展allo-HSCT.Foran對64例染色體核型正常的急性髓性白血病患者進(jìn)行microRNA芯片診斷，顯示12種microRNA與患者無(wú)事件生存（EFS）明顯相關(guān)，特異性microRNA所劃分的高表達量組患者EFS明顯較低表達量組短。Figueroa等通過(guò)DNA甲基化芯片在染色體核型正常急性髓性白血病患者中鑒定出5個(gè)與基因突變無(wú)關(guān)的新亞群，發(fā)現該組患者預后明顯差于其他組患者，提示適合用高危組治療方案。

總之，新的診斷方法將使血液病的診斷更加精細精確，而精細的分層診斷有助于及時(shí)實(shí)現規范化治療，改善患者的預后。

血液惡性腫瘤的診治另一個(gè)趨勢是新型靶向藥物的發(fā)展與應用，及基于此的個(gè)性化治療方案，以慢性粒細胞白血病（CML）及APL最具代表性。

慢性粒細胞白血病發(fā)病的分子基礎是t（9;22）易位產(chǎn)生高度酪氨酸激酶活性的bcr/abI融合基因，激活持續性酪氨酸激酶。傳統的藥物僅能改善患者癥狀，而不能改變預后，因而allo-HSCT一直被認為是惟一能根治慢性粒細胞白血病的方法。新型藥物--酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）的發(fā)現，大大改變了慢性粒細胞白血病的病程。IRIS研究是迄今為止最大宗關(guān)于伊馬替尼一線(xiàn)治療慢性粒細胞白血病慢性期患者的研究，7年數據顯示患者在接受伊馬替尼治療后的EFS率為81%,無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為93%,OS率為86%,82%的患者獲得了細胞遺傳學(xué)完全緩解（CCyR）。

APL具有特異性細胞遺傳學(xué)異常t（15;17），形成PML-RARα融合基因，其翻譯產(chǎn)物PML-RARa蛋白可以阻滯粒細胞分化和成熟，加上異常早幼粒細胞凋亡不足，這是APL發(fā)病的主要分子機制。化療、全反式維甲酸、砷劑成為APL治療的3個(gè)里程碑，在單純化療階段，APL早期極為兇險，容易并發(fā)彌漫性血管內凝血（DIC），早期病死率高達30%,完全緩解率僅為60%-80%8;然而隨著(zhù)全反式維甲酸和砷劑等靶向藥物的應用，APL完全緩解率提升至90%-100%,早期病死率降低至5%-10%,促進(jìn)了現代APL治療體系的建立，徹底改善了APL治療的預后。

慢性粒細胞白血病及APL的治療進(jìn)展，疾病相關(guān)基因的發(fā)現及靶向藥物的開(kāi)發(fā)是關(guān)鍵，但基因的定量/定性監測，對于建立基于靶向藥物的個(gè)性化治療體系起著(zhù)至關(guān)重要的作用。

在靶向藥物治療期間連續的靶基因檢測，能預測療效，從而調節患者的治療方式，例如甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病未達到評估點(diǎn)療效，則應選擇第2代TKI或allo-HSCT;在慢性粒細胞白血病的加速期allo-HSCT療效則優(yōu)于TKI.

同樣，對于A(yíng)PL患者通過(guò)特異性融合基因PML-RARa監測評估療效，進(jìn)行規范的鞏固治療，APL患者5年OS率提升至90%,使APL成為第一個(gè)通過(guò)非移植手段可以治愈的血液惡性腫瘤。

此外，新的分子靶向藥物還在不斷地被發(fā)現，JAK2特異性靶向藥物如CEP-701等能夠有效降低Ph-骨髓增殖性腫瘤患者血細胞增生、消除脾大，并改善運動(dòng)耐量，改變了傳統的治療格局。

靶向藥物等新療法的研究結合轉化醫學(xué)將形成對某種疾病新的治療體系，從而從根本上改變該疾病的預后。惟有結合藥物靶點(diǎn)開(kāi)展動(dòng)態(tài)治療監測，方能使血液惡性腫瘤治療實(shí)現個(gè)性化、具體化，最終實(shí)現療效的最優(yōu)化。

盡管血液惡性腫瘤的診斷技術(shù)及治療的發(fā)展，尤其是診斷技術(shù)有了快速發(fā)展，HSCT仍是血液惡性腫瘤有效乃至惟一的根治手段。HSCT體系的完善及廣泛應用，是血液惡性腫瘤獲得高根治率的重要因素之一。

1.親屬人類(lèi)白細胞抗原（HLA）單倍體相合或部分相合HSCT技術(shù)的建立和完善：親屬HLA單倍體相合或部分相合移植技術(shù)的突破使HSCT進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。（1）由于3/6相合親屬可以來(lái)源于父母、子女、堂表親，因此幾乎所有人都能找到至少1個(gè)單倍體相合供者；（2）對亟待移植的進(jìn)展期患者，親緣供者能夠很快應用，縮短了等待時(shí)間；（3）由于親情關(guān)系的存在，當再次需要供者干細胞或淋巴細胞，以解決復發(fā)及植入不良等合并癥時(shí)，操作性更強，從而有利于提高Os率。近年來(lái)，國內外親屬HLA單倍體相合或部分相合HSCT獲得重要進(jìn)展，尤其是我國移植工作者對此做出了巨大貢獻，北京大學(xué)血液病研究所的GIAC移植體系的建立和完善，使親屬HLA單倍體相合或部分相合HSCT根治血液惡性腫瘤的治愈率達70%,獲得與同胞全相合供者HSCT相同的療效。

2.預處理技術(shù)的改善：減低強度預處理（RIC）HSCT包括降低強度的預處理和移植前后的免疫治療兩個(gè)部分，前者保證植入，后者是目的和核心，通過(guò)植入的細胞和隨后的供者淋巴細胞輸注（DLI）誘發(fā)出移植物抗白血病（GVL）效應以清除受者殘存的腫瘤細胞，其本質(zhì)是特異性免疫耐受的形成。相較于傳統的清髓性預處理方案，RIC可以使更多的因為年齡、器官功能欠佳等不能耐受標準預處理強度的患者接受HSCT,但RIC的抗腫瘤作用弱，移植后復發(fā)率增加，臨床療效并未提高，因此對于臨床進(jìn)展不快的慢性淋巴細胞白血病和低度惡性淋巴瘤等，RIC具有優(yōu)勢。

3.HSCT重要合并癥的診治體系的建立及完善：HSCT是一項復雜的系統工程，隨著(zhù)HLA單倍體相合或部分相合HSCT和非血緣移植技術(shù)的廣泛應用，以及受者年齡的增高，HSCT并發(fā)癥發(fā)生率上升，嚴重程度增加，使合并癥的診治顯得極為重要，在"后供者來(lái)源困難時(shí)代",HSCT后合并癥已經(jīng)成為制約HSCT療效進(jìn)一步提高的新瓶頸。針對HSCT后主要并發(fā)癥如血液病復發(fā)、移植物抗宿主病（GVHD）、移植相關(guān)感染，進(jìn)行早期預測、快速診斷及鑒別診斷，并建立有效的防止體系是決定移植成功的關(guān)鍵。

血液腫瘤患者移植后仍存在復發(fā)的風(fēng)險，標危患者復發(fā)率8%-12%,高危者可達39%-74%,移植后復發(fā)是移植失敗的最主要原因之一。GVL效應是HSCT根治白血病的最主要機制，因此移植后對于復發(fā)的防止主要在于加強GVL效應。DLI是最常采用的一種措施，為了盡可能將GVHD和GVL分離，北京大學(xué)血液病研究所建立了國際原創(chuàng )的改良的DLI（mDLI）體系：采用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）動(dòng)員的干/祖細胞代替靜態(tài)供者淋巴細胞采集物，結合短程免疫抑制劑預防DLI后GVHD,減輕了DLI后GVHD,且GVL效應未減弱，甚至有所加強，可安全有效用于急慢性白血病移植后復發(fā)的防止。選擇合適的mDLI輸注時(shí)機是至關(guān)重要的，應用定量PCR檢測白血病特異性基因（如bcr/aLl基因、ETO基因、CBFb/MYHll基因）及泛白血病基因（WT1基因），以及流式細胞術(shù)（FCM）監測白血病細胞群等手段，可以進(jìn)行移植后白血病微小殘留病變的檢測，篩選出復發(fā)高危人群，實(shí)現復發(fā)的早期預測，為實(shí)施對移植后復發(fā)的個(gè)體化干預奠定基礎。

GVHD是HSCT后的重要合并癥，臨床診斷非特異性較高，而活檢病理確診往往不及時(shí)而延誤治療時(shí)機，利用分子診斷尋找CVHD特異性生物學(xué)標記，早診斷早治療，明顯改善GVHD的預后，是當前HSCT研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前研究GVHD相關(guān)生物學(xué)標記的主要方法包括：蛋白/基因芯片高通量篩選靶標、ELISA監測蛋白表達水平、PCR監測基因表達及FCM監測相關(guān)細胞群的特異表達等手段。北京大學(xué)血液病研究所通過(guò)IL-2、IL-18、IL-4等多種細胞因子的組合優(yōu)化了急性GVHD的診斷。Paczesny等通過(guò)抗炎微陣列技術(shù)檢測21例嚴重急性GVHD患者血漿中120種蛋白的表達，發(fā)現了8種潛在的急性GVHD診斷標志物，并對424例患者進(jìn)行了驗證，發(fā)現其中4種蛋白（IL-2Ra、TNF-R1、IL-8以及肝細胞生長(cháng)因子）對診斷GVHD有預測意義。Magenau等發(fā)現CD4+CD25hi **P3+調節性T細胞是診斷GVHD和預測預后的一個(gè)簡(jiǎn)單便捷的生物學(xué)標記。

此外，針對細菌、真菌、病毒等病原檢測手段增多和普及，以及新的抗感染藥物的出現，也使得HSCT后感染防控變得更為安全。

供者來(lái)源的多元化、預處理技術(shù)的多樣性以及重視移植合并癥的預警預測體系和血液惡性腫瘤復發(fā)防止等新技術(shù)在臨床中的研究和應用，使得傳統單一的HSCT逐漸發(fā)展為多元化的HSCT體系，并使其日趨完善，從而提高療效。