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    急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見(jiàn)的急腹癥之一。急性胰腺炎（AP）病變程度輕重不等，輕者以胰腺水腫為主，病情常呈自限性，預后良好，又稱(chēng)為輕癥急性胰腺炎 （mild acute pancreatitis，M急性胰腺炎（AP））；少數嚴重患者以胰腺出血壞死為主，常并發(fā)胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫等局部并發(fā)癥或器官衰竭，病死率高，稱(chēng)為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。近年來(lái)，隨著(zhù)對急性胰腺炎（AP）發(fā)病機制研究的不斷深入，相應的治療藥物研究取得了很大的進(jìn)展，本文就急性胰腺炎（AP）的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 營(yíng)養支持

    營(yíng)養支持在急性胰腺炎（AP）尤其是重癥急性胰腺炎（SAP）中的治療作用已得到普遍肯定。營(yíng)養支持常貫穿于重癥急性胰腺炎（SAP）的整個(gè)病程治療中，對保護腸黏膜屏障功能，降低感染等并 發(fā)癥十分重要，可以明顯改善疾病治療效果。García A等研究認為多數輕度、無(wú)并發(fā)癥的急性胰腺炎（AP）患者可不必應用營(yíng)養支持治療；重癥急性胰腺炎（SAP）患者在血流動(dòng)力學(xué)和心臟功能穩定情況下，應早期進(jìn)行營(yíng)養支持，初期的營(yíng)養 支持主要是腸外營(yíng)養（parenteral nutrition，PN），但應盡早過(guò)渡到腸內營(yíng)養（enteral nutrition，EN）模式。劉淑梅等研究認為“個(gè)體化階段性營(yíng)養支持”是治療急性胰腺炎（AP）的合理營(yíng)養方式，即依次階段性地施行全胃腸外營(yíng)養 （TPN）→部分PN+EN→全腸內營(yíng)養（TEN），其核心是力求縮短TPN時(shí)間，以減少長(cháng)期應用TPN帶來(lái)的不利影響。目前認為，空腸內輸注營(yíng)養不增加 胰液分泌，可在內鏡或X線(xiàn)引導下將鼻空腸營(yíng)養管放置到Treitz韌帶下方，建立合適的腸內營(yíng)養途徑，這是實(shí)施EN的關(guān)鍵。重癥急性胰腺炎（SAP）患者胃腸功能一旦恢復， 即應實(shí)施EN，主要是增加營(yíng)養攝入，總熱卡攝入應在30～35kcal·kg-1·d-1（1cal=4.25J），每天氮量0.2～0.24g·kg- 1，并可逐步增加，并最終過(guò)渡到經(jīng)口飲食。EN藥物主要包括高能要素合劑（百普素）、腸內高營(yíng)養多聚合劑（能全力）。百普素由麥芽糖糊精、葡萄糖糖漿、乳清蛋白水解物、植物油、中鏈三酰甘油、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等組成。能全力由水、麥芽糖糊精、酪蛋白、植物脂肪、多種纖維、卵磷脂、礦物質(zhì)、維生素、 微量元素等組成。另外，免疫營(yíng)養在重癥急性胰腺炎（SAP）治療中的應用值得關(guān)注，添加谷氨酰胺能明顯維護重癥急性胰腺炎（SAP）患者的腸屏障，減少內毒素和細菌易位。

    2 生長(cháng)抑素（somatostatin）及其衍生物

    天然14肽生長(cháng)抑素施他寧（stilamin）及人工合成8肽生長(cháng)抑素類(lèi)似物奧曲肽（octreotide）是治療急性胰腺炎（AP）最常用的藥物。施他寧為 合成的環(huán)狀氨基酸，由14個(gè)氨基酸組成，并由二硫鍵在首尾2個(gè)半胱氨酸處連接而成一環(huán)狀結構。奧曲肽保留了生長(cháng)抑素類(lèi)似的藥理作用，且作用持久。生長(cháng)抑素 及其衍生物可明顯抑制胰島素、胰高血糖素及胰腺多肽的分泌，并能抑制胰酶對膽囊收縮素及促胰液素的反應，減少胰液滲入到胰腺以及胰酶對胰腺組織的消化，還 可通過(guò)抑制血小板激活因子的活性而減輕毛細血管外滲和全身內毒素血癥，并可改善微循環(huán)。目前關(guān)于生長(cháng)抑素及其類(lèi)似物應用于急性胰腺炎（AP）治療的報道頗多，但療效差別 很大。AndriullicA等薈萃分析證明生長(cháng)抑素和奧曲肽能有效降低重癥急性胰腺炎（SAP）患者的總死亡率。Tang WF等通過(guò)觀(guān)察38例重癥急性胰腺炎（SAP）患者發(fā)現生長(cháng)抑素能夠調節免疫炎癥反應，通過(guò)抑制凋亡及白細胞黏附從而改善患者病情。Bagnenko SF等認為生長(cháng)抑素類(lèi)藥物應早期應用，最佳時(shí)間為急性胰腺炎（AP）發(fā)病的第1天，晚期應用則治療效果降低。Uhl W等有關(guān)奧曲肽治療重癥急性胰腺炎（SAP）的隨機、雙盲、多中心的研究則認為奧曲肽治療重癥急性胰腺炎（SAP）無(wú)效，此外尚有奧曲肽可引起急性胰腺炎（AP）的報道。根據我們的經(jīng)驗，生長(cháng)抑 素及其衍生物（善寧）對重癥急性胰腺炎（SAP）有較好的治療療效，相信今后通過(guò)大規模、嚴謹的臨床試驗肯定會(huì )得到令人信服的結果。

    3 胰酶抑制藥

    3.1 抑肽酶（急性胰腺炎（AP）rotinin）
    抑肽酶為廣譜蛋白酶抑制藥，能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶，阻止胰腺中纖維蛋白酶原及胰蛋白酶原自身激活，阻止纖維蛋白溶解所致的急性出血。 Seta T等薈萃分析發(fā)現，抑肽酶能有效降低重癥急性胰腺炎（SAP）患者的死亡率。Berling R等研究表明，大劑量抑肽酶腹腔灌洗，通過(guò)降低過(guò)敏毒素C3a水平，能夠阻止胰腺壞死的發(fā)生，降低急性胰腺炎（AP）手術(shù)率。但該藥在西方許多國家報道療效較 差。Smith等認為，近年來(lái)有關(guān)抑肽酶的研究設計都不盡合理，并且這些研究中抑肽酶均未達到足夠的血藥濃度或腹腔濃度。因此關(guān)于抑肽酶在急性胰腺炎（AP）中 的應用需要進(jìn)一步深入研究。文獻報道抑肽酶頻繁給藥易產(chǎn)生抗體，易引起過(guò)敏性休克等嚴重不良反應。

    3.2 加貝酯（gabexate mesilate，FOY）
    FOY是目前臨床應用較廣泛的一種化學(xué)合成的非肽類(lèi)的蛋白酶抑制藥。Ino Y等報道持續動(dòng)脈局部灌注加貝酯能有效緩解重癥急性胰腺炎（SAP）患者腹痛、降低全身炎癥反應綜合征（SIRS）、縮短住院時(shí)間。Xiong GS等研究認為，預防性應用加貝酯并不能降低經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影（encoscopic retrograde cholangio pancreatogr急性胰腺炎（AP）hy，EPCP）術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎發(fā)生率，亦不能有效緩解術(shù)后腹痛的發(fā)生率及病死率。加貝酯不良 反應多為惡心、嘔吐、高血壓、出汗、乏力等，但均不需要特殊治療和處理。

    3.3 烏司他丁（urinastatin）
    烏司他丁是從人尿中提取精制的糖蛋白，具有抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質(zhì)酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類(lèi)和脂類(lèi)水解酶的作 用。藍瑞瓊等通過(guò)Meta分析發(fā)現，國產(chǎn)烏司他丁治療輕、重型急性胰腺炎（AP）的療效均顯著(zhù)優(yōu)于傳統療法，且未見(jiàn)明顯不良反應和并發(fā)癥出現，患者依從性好。

    4 抗生素

    重癥急性胰腺炎（SAP）患者是否應該預防性使用抗生素，以及抗生素的種類(lèi)、干預的時(shí)機及療程等目前仍存在爭議。Dambrauskas Z等薈萃分析納入近年10個(gè)臨床試驗，結果提示重癥急性胰腺炎（SAP）患者預防性使用抗生素能降低胰腺感染性壞死發(fā)生率、手術(shù)率、敗血癥發(fā)生率和病死率，但對抗生 素進(jìn)行亞組分析后顯示，僅碳青霉烯類(lèi)抗生素能降低胰腺感染性壞死發(fā)生率、手術(shù)率和敗血癥發(fā)生率，但仍不能明顯降低病死率。因此該研究?jì)A向于肯定預防性使用 抗生素的臨床價(jià)值，主要指碳青霉烯類(lèi)抗生素。但新近在北美和歐洲32個(gè)醫學(xué)中心實(shí)施的一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗不推薦預防性使用抗生素，該 臨床實(shí)驗共納入重癥急性胰腺炎（SAP）患者100例，治療組預防性使用碳青酶烯類(lèi)抗生素美羅培南（3g·d-1，療程7～21d），結果顯示治療組和安慰劑對照組在胰腺或 胰周感染、中轉手術(shù)率及病死率等方面均無(wú)統計學(xué)差異。目前更多傾向于推薦對胰腺壞死面積>30%或膽源性急性胰腺炎（AP）尤其是重癥急性胰腺炎（SAP）患者早期開(kāi)始預防性使用抗 生素。抗生素的使用應遵循的原則是：抗菌譜以革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、能有效通過(guò)血胰屏障。現有的研究表明第三代頭孢菌素、哌 拉西林、美洛西林、亞胺培南、第四代喹諾酮類(lèi)、甲硝唑都能有效地通過(guò)血胰屏障。因此，尚需進(jìn)一步的高質(zhì)量大樣本隨機對照試驗以及衛生巾濟學(xué)評價(jià)來(lái)探索預防 性使用抗生素在重癥急性胰腺炎綜合治療中的實(shí)際價(jià)值。此外，臨床治療時(shí)要注意真菌感染的診斷，如臨床上無(wú)法用細菌感染來(lái)解釋發(fā)熱等表現時(shí)，應考慮 到真菌感染的可能，可經(jīng)驗性應用抗真菌藥，如兩性霉素B和氟康唑，同時(shí)進(jìn)行血液或體液樣本真菌培養。

    5 H2受體拮抗藥及質(zhì)子泵抑制藥

    急性胰腺炎（AP）患者使用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制藥等抑制胃酸分泌的藥物的目的：一是通過(guò)抑制胃酸分泌使到達十二指腸的酸性物質(zhì)減少，從而反饋抑制胰腺的分泌；二是預防應激反應引起的急性胃黏膜病變導致的上消化道出血。

    6 生長(cháng)激素（somatropin）

    生長(cháng)激素系用遺傳工程生產(chǎn)的人生長(cháng)激素，具有促進(jìn)機體生長(cháng)、脂肪動(dòng)員，抑制葡萄糖的利用，刺激肝、腎及其他組織產(chǎn)生生長(cháng)素介質(zhì)而發(fā)揮生長(cháng)激素的 生長(cháng)促進(jìn)作用。生長(cháng)抑素和生長(cháng)激素聯(lián)合應用可顯著(zhù)改善重癥急性胰腺炎（SAP）患者的預后，縮短住院時(shí)間，其可能的作用機制是通過(guò)促進(jìn)胰島素生長(cháng)因子?1和胰島素生長(cháng)因子結 合蛋白?3釋放，從而間接加強腸道黏膜屏障功能、減輕細菌和內毒素移位、減輕急性期炎癥介質(zhì)和細胞因子的過(guò)度釋放、提高機體免疫力等，避免重癥急性胰腺炎（SAP）患者并發(fā) 多器官功能障礙[21]，其不良反應主要是患者可能出現抗生長(cháng)激素及大腸桿菌蛋白的抗體。既往有糖尿病史的患者臨床應慎用。

    7 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

    GC可以抑制炎癥介質(zhì)、減輕內毒素反應、改善微循環(huán)和清除自由基，達到阻斷炎癥中間環(huán)節，抑制瀑布式炎癥反應的作用。重癥急性胰腺炎（SAP）患者應用GC可以明 顯改善呼吸道功能，提高急性呼吸窘迫綜合征（**S）的救治成功率。但重癥急性胰腺炎（SAP）病情復雜，加之GC可能引起的應激性潰瘍、感染擴散等不良反應，臨床對GC 的應用時(shí)機、劑量、療程等，尚存在較大分歧。目前常用的GC主要包括甲潑尼龍和地塞米松，甲潑尼龍劑量和用法：40～80mg·d-1，靜脈推 注，每日1～3次，療程5～7d;地塞米松的劑量和用法：5～10mg·d-1，用法同前。GC短期使用無(wú)明顯不良反應，無(wú)須減量停藥。

    8 前列腺素

    前列腺素（PG）包括PGE1、PGE2及其甲基類(lèi)似物PGI2等，能抑制多種外源性與內源性刺激引起的胰腺分泌，增加胰腺血流量和細胞保護作 用。PG的胰腺保護作用主要是穩定腺泡內的溶酶體膜和抑制細胞內胰酶的激活。王磬等將PGE1 20μg加入5%葡萄糖鹽水100mL中靜脈滴注，bid，共治療61例急性胰腺炎（AP）患者，結果顯示，治療組血淀粉酶、乳酸脫氫酶恢復正常所需時(shí)間均明顯短于對照 組，且治療組多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfuncation syndrome，MODS）發(fā)生率降低。

    9 血小板活化因子受體拮抗藥

    血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）是細胞膜表面分泌的生物活性脂質(zhì)，實(shí)驗證明PAF參與急性胰腺炎（AP）的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，PAF拮抗藥在急性胰腺炎的治療中可發(fā)揮重要作用。Xia SH等研究表明，PAF受體拮抗藥BN5 2021可通過(guò)抑制PAF和PAF受體結合，從而降低血淀粉酶及胰腺組織病理評分。Mann O等研究卻表明，PAF受體拮抗藥WEB 2086對重癥急性胰腺炎（SAP）大鼠的微循環(huán)、白細胞黏附、組織學(xué)損傷、血淀粉酶水平無(wú)明顯改善。Johnson等對270例急性胰腺炎患者進(jìn)行來(lái)昔帕泛 （lexipafant）的干預治療研究，結果顯示來(lái)昔帕泛（100mg·d-1）能顯著(zhù)減少急性胰腺炎（AP）病人的器官衰竭積分，發(fā)病后48h內使用可降低患者的并 發(fā)癥和死亡率。有關(guān)來(lái)昔帕泛治療急性胰腺炎隨機對照試驗的系統評價(jià)顯示，來(lái)昔帕泛組有降低死亡率、減少器官衰竭、降低并發(fā)癥的趨勢，但無(wú)統計學(xué)意義。來(lái)昔帕泛在急性胰腺炎（AP）中的療效仍有待于更大規模、高質(zhì)量的隨機對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

    10 中醫中藥

    生大黃通過(guò)抑制胰酶活性、降低Oddi括約肌張力、促進(jìn)胃腸道內毒素排泄、降低炎性細胞因子及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，對急性胰腺炎（AP）有良好的治療作用。大黃每 次10～15g，開(kāi)水浸泡后胃管注入，每日1～2次，或大黃20g加入200mL溫開(kāi)水浸泡液保留灌腸，qd，可根據大便次數調整用量。芒硝具有瀉熱通 便、潤燥軟堅等功用，一般每次1000～1500g，bid，外敷。孕婦禁用。丹參具有改善胰腺微循環(huán)障礙、清除氧自由基、阻止鈣離子內流等作用，能有效 減少并發(fā)癥發(fā)生，丹參每次16～20mL，加入右旋糖酐液體中滴入，qd，連續使用7～10d。

    11 其他藥物

    11.1 氟尿嘧啶（5-FU）
    部分臨床研究報道氟尿嘧啶可以治療急性胰腺炎（AP），使用氟尿嘧啶可以改善急性胰腺炎（AP）患者的臨床癥狀，降低血、尿淀粉酶并降低并發(fā)癥的發(fā)生率。但是陳亞光等[32]研究認為，靜脈使用氟尿嘧啶治療急性胰腺炎（AP）對于患者的住院天數、尿淀粉酶恢復時(shí)間、腹痛消失時(shí)間均無(wú)影響。

    11.2 氧自由基清除藥（oxygen free radical scavenger）
    研究表明重癥急性胰腺炎（SAP）在發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生了大量活性氧及自由基（ROS），引起氧化應激損傷，氧自由基在重癥急性胰腺炎（SAP）的發(fā)病機制中具有重要的作用。N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通過(guò)清除氧自由基，減少TNF-α、IL-6產(chǎn)生的作用，減輕胰腺及肺組織的病理?yè)p傷。

    11.3 鈣離子拮抗藥的應用
    隨著(zhù)對急性胰腺炎（AP）發(fā)病機制的研究深入，發(fā)現急性胰腺炎（AP）患者胰腺細胞膜穩定性的破壞和鈣離子內流有關(guān)。研究顯示維拉帕米、硝苯地平等鈣離子拮抗藥類(lèi)藥物可以減輕急性胰腺炎（AP）動(dòng)物模型上胰腺組織的病變程度，提高動(dòng)物的生存率。

    終上所述，盡管急性胰腺炎（AP）的藥物治療取得了很大發(fā)展，但尚無(wú)特別有效的治療藥物和治療手段。進(jìn)一步闡明急性胰腺炎（AP）尤其重癥急性胰腺炎（SAP）發(fā)生發(fā)展的分子機制，加強多學(xué)科協(xié)作，實(shí)施個(gè)體化的綜合治療是改善急性胰腺炎（AP）尤其是重癥急性胰腺炎（SAP）患者臨床預后的關(guān)鍵。