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    癌基因MDM2和p53形成一個(gè)負反饋回路，其中，p53作為一個(gè)轉錄因子，正向調節M(mǎn)DM2，MDM2通過(guò)促進(jìn)p53降解，負向調節p53。然而，該反饋回路的機制，在癌癥當中還是知之甚少的。七月三十日，來(lái)自南開(kāi)大學(xué)的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊《Journal of Biological Chemistry》發(fā)表一項乳腺癌研究新成果。這項研究報道稱(chēng)，HBXIP蛋白是癌癥發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵癌蛋白。這一發(fā)現，為MDM2/p53反饋回路加速癌癥發(fā)展的機制，提供了新的見(jiàn)解。

    南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的葉麗虹教授是本文通訊作者，葉麗虹教授與本文共同作者張曉東教授是一對“科學(xué)家夫婦”，曾經(jīng)發(fā)現了乙肝癌變的罪魁禍首。葉麗虹教授的研究方向是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移的分子機制；抗腫瘤藥物篩選。張曉東教授的主要研究領(lǐng)域包括RNA結構與功能；腫瘤分子生物學(xué)，開(kāi)展乙肝病毒致癌分子機制和乳腺癌轉移分子機制研究；篩選抗腫瘤藥物。

    抑癌因子p53是激活或抑制多個(gè)基因表達的一個(gè)轉錄因子，存在于大量的生物學(xué)過(guò)程中，在細胞周期停滯、衰老、凋亡和代謝中，起著(zhù)至關(guān)重要的作用。P53依賴(lài)性凋亡的激活，可通過(guò)內部或外部的途徑，導致線(xiàn)粒體凋亡的變化。癌基因MDM2在多種人類(lèi)腫瘤中是過(guò)度表達的，它通過(guò)充當p53蛋白酶體降解的一個(gè)E3連接酶，調節細胞中的p53水平，包括與N末端疏水區的相互作用以及MDM2的酸性結構域，以促進(jìn)癌細胞的生長(cháng)。

    MDM2能干擾p53介導的細胞凋亡和腫瘤生長(cháng)停滯，這是MDM2的主要致癌活性。為了響應各種致癌和抑癌途徑，MDM2的轉錄水平是上調的，并與癌癥腫瘤惡性程度密切相關(guān)。許多研究表明，在大多數的腫瘤組織中，在mRNA水平MDM2表達是升高的，MDM2的轉錄是由兩個(gè)不同的啟動(dòng)子控制，分別是P1和P2。據報道，p53蛋白作為一種轉錄因子，可在轉錄水平上調MDM2。然而，MDM2/p53反饋回路的調控機制，尤其是p53介導的MDM2轉錄，仍然是未知的。

    在這項研究中，研究人員觀(guān)察到，HBXIP蛋白的表達水平，與乳腺癌臨床組織中的那些MDM2呈正相關(guān)。有趣的是，HBXIP能夠在mRNA水平上調MDM2。HBXIP能夠通過(guò)直接結合MDM2 P2啟動(dòng)子中的p53，增加MDM2的活性。引人注意的是，研究人員發(fā)現，在MDM2的啟動(dòng)子區，乙酰基轉移酶p300被HBXIP招募到p53。

    此外，該研究確認，HBXIP可增強MDM2介導的p53降解。在功能上，敲除HBXIP或/和P300，可抑制乳腺癌細胞的增殖，耗盡MDM2，或者p53的過(guò)度表達，可顯著(zhù)阻斷HBXIP促進(jìn)的乳腺癌生長(cháng)。因此，該研究得出結論，在乳腺癌中，高表達的HBXIP，通過(guò)調節M(mǎn)DM2/p53反饋回路，可促進(jìn)MDM2介導p53蛋白降解，從而導致乳腺癌細胞的快速生長(cháng)。這一發(fā)現，為MDM2/p53反饋回路加速癌癥發(fā)展的機制，提供了新的見(jiàn)解。