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    在各個(gè)國家，每天都有因等不到器官而死亡的人，這表明了器官移植供求之間的簡(jiǎn)單關(guān)系。自從多能干細胞具有向特定器官分化的能力被發(fā)現已來(lái)，人造器官已經(jīng)成為了干細胞應用的主要方向。然而，從一滴血，到一段血管、一塊軟骨、一片皮膚，再到最終的肝臟、腎臟乃至心臟，人類(lèi)的人造器官“夢(mèng)”依然充滿(mǎn)挑戰。

    干細胞重建“迷你”心臟

    近日，美國加州大學(xué)伯克利分校的研究人員與美國格拉德斯通心血管病研究所的科學(xué)家們合作，對從人體皮膚提取的多能干細胞進(jìn)行遺傳重組，使用生物化學(xué)和生物物理學(xué)方法，促使干細胞分化并自我組織成這個(gè)包括微心室在內的微型心臟組織，這顆“小心臟”能像完整大小的心臟那樣“搏動(dòng)”。相關(guān)研究發(fā)表在最新一期的《自然·通訊》雜志上。

    加州大學(xué)伯克利分校生物工程學(xué)教授凱文·希利在接受英國《每日郵報》采訪(fǎng)時(shí)指出，這是首個(gè)在試管中培育出的人體微心室。研究人員可以有機會(huì )深入了解心臟的發(fā)育過(guò)程。

    盡管這顆“心臟”還只處在人類(lèi)心臟早期發(fā)育的階段，用于器官移植為時(shí)尚早，但研究人員卻可以利用它進(jìn)行藥物測試。

    此前，人類(lèi)心臟疾病的研究模型主要是使用實(shí)驗鼠的心肌細胞來(lái)對心臟微組織進(jìn)行研究的，而由人類(lèi)干細胞發(fā)育而成的“迷你”心臟構建的實(shí)驗模型，則更接近人類(lèi)身體的真實(shí)狀況，它甚至有可能替代動(dòng)物實(shí)驗。

    這一次，研究人員瞄準的就是可能產(chǎn)生心臟先天缺陷的藥物——沙力度胺。他們將這些正在分化的細胞暴露在沙力度胺中，結果發(fā)現在治療劑量下，這種藥物會(huì )引發(fā)微室的異常發(fā)展，包括體積減小、肌肉收縮問(wèn)題和較低的心律。

    格拉德斯通心血管病研究所資深研究員布魯斯·康克林特別提到，美國每年有多達28萬(wàn)名懷孕婦女都暴露在具有潛在胎兒風(fēng)險的藥物下。最常見(jiàn)的先天缺陷就是涉及心臟，因此，產(chǎn)生心臟缺陷的潛在可能性是決定孕期藥物安全的最重要的問(wèn)題。

    事實(shí)上，早在這項研究完成幾個(gè)月前，研究團隊就在一個(gè)芯片上，利用從成年人皮膚組織里提取的基因重新編碼的干細胞，分化形成能夠搏動(dòng)的人類(lèi)心臟細胞的小室。

    多能干細胞最初被放置在一個(gè)圓形表面，用來(lái)調節細胞的分化。兩周后，生長(cháng)在二維表面環(huán)境的干細胞開(kāi)始形成三維結構，成為了一個(gè)搏動(dòng)的微室。

    有“形”不等于有“功能”

    這項研究提供了一種重要的藥物篩選的便捷方式，但它的準確性還是受到了一定程度的擔憂(yōu)。

    中國人民**307醫院全軍造血干細胞移植中心主任陳虎解釋?zhuān)瑥亩嗄芨杉毎只鴣?lái)的心肌細胞自己就能有節律的伸縮、跳動(dòng)，然而，這顆“迷你”心臟距離真正擁有完整功能的心臟還差得很遠。

    “多能干細胞定向分化成器官，除了要分化成功能細胞，比如心臟的心肌細胞，還要形成三維空間的支架結構。”陳虎說(shuō)。然而，無(wú)論是心臟還是肝臟、腎臟，其結構的復雜程度還是讓當下的科學(xué)技術(shù)有些“力不從心”。例如，為心臟提供氧氣和排除廢物的毛細血管，其網(wǎng)絡(luò )結構極其繁復，如何在定向分化過(guò)程中形成準確的排布，科學(xué)家們還無(wú)從控制，也就難以使這些器官真正行使自己的功能。

    早在《時(shí)代》周刊評出的2008年十大醫學(xué)突破中，在一例支氣管移植手術(shù)中，由于捐獻的氣管上的細胞受到了破壞，移植后容易產(chǎn)生排斥，醫生就用患者的干細胞培養出的氣管組織修復捐贈的氣管。這也被稱(chēng)為是首次干細胞“器官移植”。

    2012年，轟動(dòng)一時(shí)的日本再生科學(xué)綜合研究中心教授笹井芳樹(shù)領(lǐng)導的研究小組利用小鼠的胚胎干細胞，成功地在試管中培養出了被稱(chēng)為“視杯”的視網(wǎng)膜組織。

    “視杯”是胚胎發(fā)育初期形成的視網(wǎng)膜結構，研究人員將“視杯”再持續培養兩周后，形成了接近新生小鼠視網(wǎng)膜的組織。有望應用于可導致失明的視網(wǎng)膜色素變性癥等目前無(wú)法治療和預防的眼科疾病，這類(lèi)手術(shù)則寄希望于通過(guò)移植視網(wǎng)膜組織，代替眼睛里受損的薄膜，從而進(jìn)行治療。

    再如，2013年《自然·通訊》雜志上的一項重建小鼠心臟的研究中，研究人員是先將老鼠心臟內的細胞移除，再用從人體皮膚獲得的誘導多能干細胞分化形成的多能心血管前體細胞，放入剩下的心臟架構內，使其重建并再次跳動(dòng)起來(lái)。

    在陳虎看來(lái)，目前人造器官的應用研究本質(zhì)上主要還是對已有器官的修復和改良，還無(wú)法將完整器官進(jìn)行替換。

    國家干細胞工程技術(shù)研究中心主任、中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授韓忠朝告訴《中國科學(xué)報》記者，在體外讓多能干細胞分化成具有正常功能的復雜的三維結構的器官之所以難度很大，一個(gè)重要原因在于，“器官的發(fā)育是由人類(lèi)長(cháng)期進(jìn)化而來(lái)的機制所決定的，不同的器官所需要的條件也并不相同”。

    “細胞能感知到所處的環(huán)境，因此，人為模擬重現體內的調控環(huán)境就顯得非常重要。”韓忠朝說(shuō)，“問(wèn)題在于，不同器官的發(fā)育條件、機制科學(xué)家們并沒(méi)有全部掌握，這仍有賴(lài)于大量基礎研究的進(jìn)展。”

    例如，科學(xué)家已經(jīng)可以誘導胚胎干細胞變成心臟細胞，但促進(jìn)其成熟成為成體狀態(tài)的心臟細胞卻是一大難題，科學(xué)家需要找到可以促進(jìn)心臟細胞成熟的主要“分子開(kāi)關(guān)”。2015年，華盛頓大學(xué)的研究人員就發(fā)現，名為let-7 microRNA的分子或可通過(guò)扮演關(guān)鍵的基因調節子來(lái)驅動(dòng)細胞代謝和功能性的成熟，它對于誘導干細胞分化的心肌細胞的成熟非常關(guān)鍵。

    當干細胞遇上3D打印

    在干細胞培育人體組織器官的道路上還有很多困難有待克服，然而，自從3D打印技術(shù)被引入生物工程技術(shù)領(lǐng)域以來(lái)，科學(xué)家發(fā)現，人們距離實(shí)現人造器官夢(mèng)似乎又進(jìn)了一步。

    通俗地理解，當干細胞遇上3D打印時(shí)，科學(xué)家首先可以利用3D技術(shù)設計出組織器官的立體構架，然后將與組織器官移植受體匹配的多能干細胞接種到器官支架上進(jìn)行分化和生長(cháng)，在培養完成后接種至體內。

    去年，南京醫科大學(xué)就利用“融合3D打印和干細胞技術(shù)”成功“制造”了兔肩關(guān)節。他們以3D打印技術(shù)制造出支架，在支架內富集骨髓血，并使用特定的方法誘導其中的間充質(zhì)干細胞向軟骨細胞分化。打印材料是可降解的生物材料，可在2年左右的時(shí)間內緩慢被人體降解。

    韓忠朝表示，“3D打印與組織工程的結合，必定會(huì )帶來(lái)個(gè)體化植入物制作及組織工程技術(shù)的***，是21世紀最重要的醫學(xué)科技之一”。

    “但在這項技術(shù)中需要滿(mǎn)足三個(gè)條件，種子細胞、可降解的生物材料、模擬人體內的培養環(huán)境。”韓忠朝說(shuō)。

    首先，除胚胎干細胞以外，iPS誘導多能干細胞被寄希望于能廣泛用于組織器官再生的種子細胞，但這種方法需要使用逆轉錄酶病毒“改造”體細胞，這種病毒可能使基因產(chǎn)生變異，引發(fā)腫瘤等副作用至今還沒(méi)有被克服。

    于是，科學(xué)家又開(kāi)始嘗試用小分子化合物誘導體細胞重編程為多潛能干細胞，這也是近年來(lái)開(kāi)辟的一條全新的實(shí)現體細胞重編程的途徑。這種方法可以避免復雜的基因操作及由此引起的基因組不穩定的顧慮。不過(guò)，它的分化、增殖功能，以及安全性問(wèn)題，仍在研究過(guò)程中。

    其次，如何“指揮”種子細胞形成人體器官同樣是構成“融合3D打印和干細胞技術(shù)”的重要障礙。目前，3D打印技術(shù)已經(jīng)可以打印出任何形狀的細胞，但距離重新制造出人體正常的器官還有很長(cháng)的一段路。

    除此之外，韓忠朝還提到，人造器官植入人體后，是否能與人體自有的內分泌系統、神經(jīng)系統等相適應和協(xié)調，以保持長(cháng)久的存活且行使正常的功能，將是這項技術(shù)成功與否的最后一道關(guān)。