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    作者：**總醫院腫瘤內科  張婷婷  白莉

    圍手術(shù)期治療

    術(shù)后輔助治療

    術(shù)后輔助放化療的目的主要是殺死殘存的癌細胞，減少復發(fā)及轉移。最早的INT0116 研究是針對胃癌術(shù)后輔助放化療的一項重要研究，它奠定了胃癌術(shù)后輔助放化療可延長(cháng)無(wú)病生存率和總生存率，并確立了具有復發(fā)高風(fēng)險性的局部晚期胃癌和食管胃結合部的胃癌術(shù)后化放療的標準治療地位。但是該試驗超過(guò)90%的患者接受的是D0或D1根治術(shù)，放化療有助于彌補手術(shù)清掃淋巴結范圍的不足。對已經(jīng)接受D2根治術(shù)后患者是否進(jìn)一步改善遠期生存率是值得商榷的。2014年韓國人在A(yíng)SCO會(huì )議上報道了一項針對D2切除術(shù)后胃癌患者的Ⅲ期隨機臨床試驗ARTIST的最終報告對這一疑問(wèn)做出了很好的回答。該研究目的在于觀(guān)察胃癌D2術(shù)后輔助卡培他濱聯(lián)合順鉑（XP）化療方案的基礎上增加放療是否會(huì )進(jìn)一步改善患者DFS.結果顯示，XP/XRT/XP組接受2個(gè)周期XP化療序貫45G放療后再繼續2個(gè)周期XP化療對比XP 僅6周期化療組，前者沒(méi)有進(jìn)一步延長(cháng)DFS.然而，該項研究有一個(gè)提示，對于Lauren分型腸型和LN+的患者加入放療明顯延長(cháng)DFS,在彌漫型者無(wú)獲益。

    關(guān)于胃癌D2手術(shù)后輔助化療方案已有2項大樣本的研究，但這遠遠不能滿(mǎn)足個(gè)體化的選擇需要。如單藥還是含鉑雙藥化療各適合哪些人群，對于不同病期化療持續的最佳時(shí)間，是否根據病理分型選擇不同的化療藥物等一系列問(wèn)題。比較這兩項研究，單藥S-1輔助化療顯著(zhù)提高了3年OS.但是主要獲益人群為ⅢA期以前患者，對分期晚的患者無(wú)明顯生存獲益。CLASSIC研究顯著(zhù)提高了3年DFS.與ACTS-GC研究不同，XELOX方案在包括ⅢB的各項胃癌患者中均顯示了生存獲益，明顯降低了遠處轉移率。這兩項研究均為D2手術(shù)后的患者，與歐美D0/D1手術(shù)后的輔助治療不同，后者多采用圍手術(shù)期6周期ECF方案或放化夾心治療。在我國，并非所有患者都接受了D2根治術(shù)，對未達到D2根治患者如果毒副作用能耐受是否參考NCCN和ESMO指南進(jìn)行輔助化療是可以考慮的。

    術(shù)前新輔助治療

    近年來(lái)國內外相繼報道了大量關(guān)于局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療的臨床研究化療與放療聯(lián)合或與靶向藥物聯(lián)合，在提高局部進(jìn)展期胃癌R0手術(shù)切除率，延長(cháng)無(wú)復發(fā)生存和總生存方面有了一些探索。對于不可切除的轉移性進(jìn)展期胃癌（Ⅳ期），通過(guò)術(shù)前新輔助治療在良好的控制腫瘤進(jìn)展、降低分期的患者中進(jìn)行手術(shù)切除，有少數患者甚至達到長(cháng)期無(wú)瘤生存的效果。對于HER-2陽(yáng)性的胃癌，應用Herceptin聯(lián)合化療pCR率達到20%左右，不失為有效轉化的藥物之一。但目前的臨床研究多以小樣本單中心為主，缺乏大樣本的試驗，結果差異較大，包括病人選擇、新輔助化療方案、治療周期數、觀(guān)察時(shí)間以及術(shù)后的繼續治療等各方面標準目前尚無(wú)一致的結論。由于胃癌的特點(diǎn)，套用結直腸癌轉化治療的理念顯然是不可取的。對于年輕體質(zhì)狀態(tài)好、臟器功能正常、前期治療效果好包括HER-2陽(yáng)性的患者、腫瘤惡性程度和進(jìn)展速度相對較緩者可首先作為轉化成功的病例考慮手術(shù)。在這一方面，不可忽視的工作是認真全面的評估特別是初治前以及手術(shù)前的評估、手術(shù)時(shí)機選擇以及術(shù)后的個(gè)體化繼續治療和隨訪(fǎng)等。

    晚期姑息治療

    關(guān)于化療

    盡管晚期姑息化療無(wú)論兩藥還是三藥聯(lián)合改善生存的效果很難突破，但全身化療仍然是晚期胃癌的主要治療手段。與最佳支持治療相比，化療可以延長(cháng)患者中位生存期并提高生活質(zhì)量。東西方國家對于晚期胃癌化療方案的選擇有一定差異。西方國家由于患者的體質(zhì)、手術(shù)方式、發(fā)病部位和病理特點(diǎn)以及藥物代謝的種屬差異等多方面因素，對強烈三藥聯(lián)合的推薦力度高于亞洲國家。歐美和亞洲治療模式和思維的差異不僅來(lái)自于對疾病性質(zhì)本身和患者兩方面的考慮，同時(shí)也體現文化上的認知區別。日本較為保守的一線(xiàn)治療會(huì )讓患者保持較好的耐受力進(jìn)入后面多線(xiàn)的治療，而西方患者較少接受超過(guò)二線(xiàn)以后的治療。

    不同分型的化療推薦

    胃癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，關(guān)于根據基因和蛋白水平特異性改變和病理形態(tài)特點(diǎn)等做過(guò)較多臨床和分子水平的分層分析。迄今為止，最具臨床應用意義的是Lauren分型。腸型和彌漫型胃癌這兩種病理類(lèi)型的區分帶來(lái)的不僅是對預后的判斷還給予了一些治療的提示。西方人群彌漫性胃癌的發(fā)生率相對較高，而東方人是腸型胃癌較高。彌漫型較腸型5年死亡風(fēng)險顯著(zhù)增加29%.與此同時(shí)，研究發(fā)現腸型和彌漫型胃癌對不同的化療藥物敏感性可能不同。彌漫型胃癌接受紫杉醇、順鉑和伊立替康化療較有優(yōu)勢，而腸型胃癌，對多種化療藥物有效率相對較高。這些研究結果多是分層分析或回顧性的結果，樣本量有限，有待臨床實(shí)踐進(jìn)一步證實(shí)。

    化療在二三線(xiàn)的應用探索

    近年關(guān)于晚期胃癌患者經(jīng)過(guò)一線(xiàn)治療后，是否二線(xiàn)獲益以及方案的選擇也多有報道。目前在二線(xiàn)治療具有活性的藥物不外乎鉑類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)、紫杉類(lèi)、伊立替康等。但是在臨床現狀中二線(xiàn)治療模式仍然不規范。通常對于PF（順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶）方案失敗后二線(xiàn)治療中通常使用含伊立替康或紫杉類(lèi)藥物的方案。AIO試驗是一個(gè)評估晚期胃癌二線(xiàn)治療的Ⅲ期臨床研究，由于受益較差而過(guò)早結束。M. Uccello等在2014年ESMO會(huì )議上發(fā)表了進(jìn)展期胃癌二、三線(xiàn)化療的臨床現狀分析。該研究分析了2004-2013年223例病理證實(shí)的轉移性胃癌及胃食管結合部腺癌患者，其中105例PD后接受二線(xiàn)治療， 二線(xiàn)治療PD后37例患者接受三線(xiàn)化療 .結果顯示mPFS1長(cháng)的患者二線(xiàn)化療使用含鉑方案或者是FOLFIRI可能有更好獲益 ,但是二線(xiàn)治療進(jìn)展后很少患者能從進(jìn)一步的治療中獲益。與此同時(shí)日本一項Ⅱ期隨機臨床研究，擬檢驗S-1或SP方案治療出現耐藥后改為伊立替康或紫杉醇或各自聯(lián)合S-1的有效性和安全性。結果提示繼續保留S-1并沒(méi)有在晚期胃癌患者的二線(xiàn)治療中獲益，這與結直腸癌一線(xiàn)、二線(xiàn)反復應用FU類(lèi)藥物的治療方案不同，但這也不是最后的結論。

    關(guān)于靶向聯(lián)合-曲妥珠單抗

    鑒于曲妥珠單抗在HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者中的有效性，研究者開(kāi)始嘗試將曲妥珠單抗用于進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期治療。ASCO 2014年報道HER-FLOT研究，曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT（多西他賽、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和 5-FU）圍手術(shù)期治療HER2+局部進(jìn)展胃食管腺癌的AIO胃癌研究組Ⅱ期試驗。共納入58例患者分別在手術(shù)前和后給予4周期曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT化療。結果是耐受性良好，在52例評價(jià)標本中的pCR率為23%.對HER-2陽(yáng)性的判斷除標本固定和染色等技術(shù)層次問(wèn)題，瘤內異質(zhì)性可能是導致HER2陽(yáng)性判讀出現誤差的原因。還有一個(gè)問(wèn)題是，原發(fā)腫瘤與同時(shí)性/異時(shí)性轉移的HER2狀態(tài)可能存在不一致性，這就可能造成對HER2結果的評估不夠準確。近期一項前瞻性試驗-GASTHER-1研究發(fā)現通過(guò)重新評估復發(fā)/轉移灶的HER2狀態(tài)，原發(fā)腫瘤HER2陰性的患者中有5.7%轉變?yōu)镠ER2陽(yáng)性。因此研究者認為初次評估胃癌原發(fā)灶為陰性，也需要考慮對復發(fā)/轉移灶進(jìn)行HER2狀態(tài)再評估。

    關(guān)于靶向聯(lián)合-拉帕替尼

    拉帕替尼是一種抑制EGFR和HER-2雙靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以透過(guò)血腦屏障，已經(jīng)獲批使用于曲妥珠單抗耐藥的HER-2過(guò)表達的乳腺癌患者。LOGIC研究是一項隨機對照雙盲的Ⅲ期臨床研究，評價(jià)拉帕替尼聯(lián)合CapeOx方案一線(xiàn)治療HER-2陽(yáng)性的晚期胃、食管或胃食管結合部腺癌的療效。研究結果未能達到主要研究終點(diǎn)即聯(lián)合治療組的OS并未顯著(zhù)延長(cháng)，但是在CapeOx方案基礎上增加拉帕替尼后改善了次要終點(diǎn)包括PFS、ORR等。亞組分析顯示對于年齡小于60歲和亞洲的患者聯(lián)合治療還是能夠帶來(lái)生存獲益。通過(guò)EXPAND、REAL3兩項大型臨床研究結果我們不難發(fā)現EGFR抑制劑在胃癌治療中是失敗的，提示我們EGFR在晚期胃癌中并不是主要的驅動(dòng)基因。再結合LOGIC研究結果，我們可以推測拉帕替尼的HER-2、EGFR雙靶點(diǎn)抑制功能也不會(huì )比HER-2單靶點(diǎn)抑制帶來(lái)更大的優(yōu)勢。但是LOGIC試驗亞組分析結果顯示東方人群還是能夠獲益，這也提示我們在中國開(kāi)展Ⅲ期臨床研究的必要性。

    總結

    我國關(guān)于胃癌Ⅲ期臨床試驗數據很少，更多的是參考和引入國際臨床研究和各種指南指導臨床實(shí)踐。胃癌內科治療正逐漸走向更加規范化、個(gè)體化、多學(xué)科綜合治療的道路。雖然東西方國家在治療理念、策略上不同，缺乏統一的標準。但正是由于這種差異的存在，使得我們在分子水平上的孜孜不倦的探索使個(gè)體化不斷深入。多學(xué)科合作和靶向藥物的不斷涌現將為胃癌患者提供更多的提高生活質(zhì)量和生存獲益機會(huì )。