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    作者 河南省人民醫院感染科 尚佳 寧會(huì )彬

    自身免疫性肝病（autoimmune liver disease,ALD）是一組病因不明、免疫介導的肝臟損傷性疾病，根據其疾病的不同病理生理基礎及臨床表現又分為4種類(lèi)型，自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）以及重疊綜合征（overlap syndrom）。其中以AIH及PBC最為常見(jiàn)，AIH-PBC重疊綜合征發(fā)病率逐年增加，其引起的肝硬化及食管胃底靜脈曲張出血等并發(fā)癥也逐漸增多，Czaja研究發(fā)現AIH-PBC重疊綜合征在A(yíng)LD中的發(fā)病率為7%,Chazouilleres等研究發(fā)現AIH-PRC重疊綜合征在PBC患者中的發(fā)病率為9.2%.然而該病的診斷及治療尚未達成統一，因此對重疊綜合征各個(gè)方面的研究仍值得關(guān)注，本文就該疾病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行部分描述。

    1 ALD重疊綜合征定義

    重疊綜合征最早于40年前被Geubel等認識，當時(shí)認為AIH-PRC重疊綜合征是一種不同于A(yíng)LD常見(jiàn)形式的另一種少見(jiàn)疾病。然而，重疊綜合征至今還未被正式定義，大多數學(xué)者同意重疊綜合征定義為在同一時(shí)間或病程的不同階段具有這2種疾病的臨床生化免疫及組織學(xué)特征，以AIH-PBC重疊綜合征最為常見(jiàn)。雖然對于本病的認識在不斷加深，然而Yokokawa等認為本病的發(fā)病機制仍不明確。該綜合征是否為一個(gè)***的疾病形式，還是ALD某一類(lèi)型的肝臟病理的特殊表現形式，目前尚無(wú)定論，通常指在同一時(shí)間段或病程中具備ALD2種疾病類(lèi)型尤其是AIH和PBC的臨床表現、生化學(xué)及組織學(xué)特征。目前認為重疊綜合征可能有3種狀態(tài)：2種疾病同時(shí)存在；存在1種主要疾病伴有另一種疾病的部分特征或者隨著(zhù)診斷和治療的改變2種疾病連續發(fā)展。因此，重疊綜合征可以認為是一種疾病也可認為是一種疾病的表現形式。

    2 ALD重疊綜合征診斷的問(wèn)題

    目前尚無(wú)明確的診斷標準，我國至今尚缺乏該病確切的流行病學(xué)資料，診斷和治療亦主要參照國外的診治指南。早在1998年法國巴黎的Chazouilleres等在PBC和AIH的診斷標準基礎上提出了AIH-PBC重疊綜合征的診斷標準。2003年Yamamoto等參照提出了AIH-PBC重疊綜合征的診斷標準。2008年國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）又提出了一個(gè)簡(jiǎn)化的AIH診斷標準〕。Neuhauser等認為在診斷AIH-PBC重疊綜合征中，新的簡(jiǎn)化的AIH標準應該能夠替代1999年IAIHG修訂的AIH診斷標準，采用簡(jiǎn)化評分系統更有助于診斷AIH-PBC重疊綜合征。對于A(yíng)IH-PBC重疊綜合征患者的診斷研究，邱德凱等在107例AIH-PBC重疊綜合征患者的臨床分析中發(fā)現，在生化抗體變化及肝穿刺病理組織等方面該類(lèi)患者有著(zhù)與AIH和PBC不同的特點(diǎn)。劉晨等對135例ALD患者進(jìn)行分析，其中AIH-PBC重疊綜合征患者43例，結果發(fā)現此類(lèi)患者的生物化學(xué)、免疫學(xué)指標和病理組織學(xué)變化兼有AIH和PBC患者的特點(diǎn)，可作為診斷依據。

    在臨床及生化學(xué)表現上，AIH-PBC重疊綜合征兼有AIH和PBC的臨床特征，常表現為厭食、惡心、嘔吐、黃疸、乏力等癥狀，血清抗核抗體（ANA）、抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）陽(yáng)性，ALP、GGT、TBil及l(fā)gG顯著(zhù)升高下。Katsushima等在研究中發(fā)現，AIH-PBC重疊綜合征患者的lgG和lgM均顯著(zhù)升高，尤以后者明顯。Zhao等對146例AIH-PBC重疊綜合征研究證實(shí)，45.7%的患者血清lgM顯著(zhù)升高，而lgG升高者僅為19.1%,提示lgM可作為AIH-PBC重疊綜合征的重要血清學(xué)指標。除上述特征外，AIH-PBC重疊綜合征常合并其他自身免疫性疾病，使臨床表現更為復雜，診斷也更加困難。Efe等對71例AIH-PBC重疊綜合征患者研究發(fā)現31例（43.6%）合并肝外自身免疫性疾病。黃穎秋等認為臨床癥狀上AIH-PBC重疊綜合征患者表現多種多樣并與多種疾病重合存在，需拓寬疾病診療思路。Fujiwara等研究表明AIH-PBC重疊綜合征患者的ALT、AST與丙種球蛋白高于單純PBC患者，而ALP、GGT與lgM水平顯著(zhù)高于單純AIH患者。

    在病理組織學(xué)特點(diǎn)上，馬歡等研究發(fā)現：AIH-PBC重疊綜合征患者肝活組織檢查有中重度的碎屑樣壞死、破壞性膽管炎。鄭盛等對42例AIH-PBC患者行肝穿刺病理檢查，結果表明AIH-PBC重疊綜合征的組織學(xué)特點(diǎn)包括：（1）各種炎性細胞直接浸潤膽管和肝細胞；（2）與肉芽腫性膽管炎和匯管炎相關(guān)的匯管區及其周?chē)馨图毎{細胞浸潤和（或）膽管消失；（3）界面性肝炎或與肝細胞腫脹、嗜酸性壞死有關(guān)的彌漫性炎性細胞浸潤。歐陽(yáng)石等對14例AIH-PBC重疊綜合征患者行肝穿刺檢查，結果顯示均有界面性肝炎及膽管炎。因此可以認為，AIH-PBC重疊綜合征兼具AIH與PBC的病理學(xué)特點(diǎn)，但是在某些情況下僅依靠組織學(xué)檢查仍不能鑒別診斷AIH和PBC.

    在自身抗體方面，ANA和抗肝腎微粒體抗體（LKM）的陽(yáng)性率在A(yíng)IH-PBC重疊綜合征中與單純AIH基本相當，而高于單純PBC,AMA-M2陽(yáng)性率在重疊綜合征患者與單純PBC患者類(lèi)似而AMA陽(yáng)性率低于單純PBC患者。Czaja提出AMA血清學(xué)陽(yáng)性，同時(shí)AIH積分系統提示確定或可能AIH時(shí)，提示存在A(yíng)IH-PBC重疊綜合征可能。但0Brien等研究發(fā)現11.9%的AIH 患者AMA陽(yáng)性，隨訪(fǎng)27年，未出現PBC臨床及組織學(xué)特征。已有研究證實(shí)PBC重疊綜合征與多種自身抗體有關(guān)，如ANA、AMA、抗平滑肌抗體（SMA）、LKM等。但Zhao等研究發(fā)現，146例AIH-PBC重疊綜合征患者中，僅14例SMA陽(yáng)性，提示SMA對AIH-PBC重疊綜合征的診斷意義甚微。Himoto等對40例AIH、41例PBC及8例AIH-PBC重疊綜合征患者的P53抗體檢測發(fā)現，50%的AIH-PBC重疊綜合征及15%的AIH患者P53抗體陽(yáng)性而僅2.4%的PBC患者P53抗體陽(yáng)性，認為P53抗體與AIH-PBC重疊綜合征關(guān)系密切也可用于其他自身免疫性疾病的鑒別診斷，為疾病的診斷及鑒別提供了較好的參考依據。所以，自身抗體譜的情況對AIH-PBC重疊綜合征患者的診斷有重要的指導意義。

    目前，AIH-PBC重疊綜合征的通用診斷意見(jiàn)參照2009年歐洲肝病學(xué)會(huì )（EASL）的膽汁淤積性肝病的診治指南，該指南認為AIH-PBC重疊綜合征患者應具備PBC和AIH標準中至少各2項且必須有中一重度淋巴細胞性碎屑壞死（界面性肝炎），其中PBC的診斷指標：（1）ALP>2倍正常值上限（ULN）或GGT>5×ULN;（2）AMA/AMA-M2陽(yáng)性；（3）病理組織學(xué)見(jiàn)特征性膽管損害。AIH的診斷指標：（1）ALT>5×ULN;（2）lgG>2×ULN或SMA陽(yáng)性；（3）組織學(xué)改變見(jiàn)匯管區淋巴細胞漿細胞浸潤及中重度界面性肝炎。該指南中同樣建議，凡是確診PBC的患者，均應考慮是否存在A(yíng)IH-PBC重疊綜合征的可能性，這對疾病的治療及預后有重要指導意義。

    對于確診的PBC患者，若伴有ALT和AST水平明顯升高，出現ANA陽(yáng)性和lgG明顯升高，應推薦肝穿刺活組織檢查以明確是否有重疊AIH可能。病理組織的表現同樣是AIH-PBC重疊綜合征患者確診的一項重要手段。WU等通過(guò)研究發(fā)現AIH-PBC重疊綜合征病理學(xué)表現與單純PBC不同，因此對于A(yíng)IH-PBC重疊綜合征患者的診斷推薦結合臨床表現、身免疫性抗體情況、肝穿刺組織表現等綜合判斷，對仍診斷困難的病例，選擇隨訪(fǎng)觀(guān)察也是尤為重要。

    3 ALD重疊綜合征治療現狀

    眾所周知，ALD患者根據其不同表現類(lèi)型其相應的治療方案也不相同，不同疾病類(lèi)型的預后也截然不同。PBC的治療較為明確，主要是應用熊去氧膽酸（UDCA）治療，AIH的治療則主要使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑（主要是硫唑嘌呤，其他免疫抑制劑如環(huán)孢素A的治療作用也有報道）治療。大量的國內外研究均證實(shí)，有針對性的、長(cháng)期正規的治療可使AIH及PBC患者獲益然而，對于A(yíng)IH-PBC重疊綜合征患者的治療與單純的AIH及PBC均不相同，UDCA是較為明確的藥物，除UDCA外，是否還需要免疫抑制劑治療仍存爭議。目前多數專(zhuān)家及共識意見(jiàn)認為AIH-PBC重疊綜合征患者應用UDCA可延緩疾病的進(jìn)展，改善患者生存率，緩解部分癥狀。Renou等曾報道1例AIH-PBC重疊綜合征患者單獨應用UDCA治療后獲得生化學(xué)、組織學(xué)的完全緩解。然而，仍有較大部分患者臨床癥狀及生化指標改善不理想。

    邱德凱等研究顯示AIH-PBC重疊綜合征患者治療應與疾病所處的階段有關(guān)，經(jīng)免疫抑制劑聯(lián)合治療后AIH-PBC重疊綜合征患者生化及免疫指標均可顯著(zhù)改善，然而改善時(shí)間顯著(zhù)慢于單純組。楚金東等研究表明AIH-PBC重疊綜合征患者應用UDCA與糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑聯(lián)合治療，其生化學(xué)指標如ALT、GGT及免疫學(xué)指標如lgG等改變均優(yōu)于單用UDCA組，并通過(guò)病理證實(shí)可以有效減輕肝臟炎癥、纖維化及膽管損害程度，但有骨折及消化道出血等不良反應發(fā)生，建議對于診斷為AIH-PBC重疊綜合征的患者，應積極采用UDCA與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，以獲得更佳的生化學(xué)應答及組織學(xué)改善。鄭盛等認為UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可明顯改善患者AIH-PBC生化指標，延緩患者病情進(jìn)展，提高患者生存率。馮少春等對32例AIH-PBC重疊綜合征患者進(jìn)行研究發(fā)現在臨床癥狀改善及轉氨酶水平下降方面，UDCA聯(lián)合激素治療效果較好，然而膽紅素水平下降不明顯。Manns等研究同樣認為聯(lián)合治療優(yōu)于UDCA單藥治療。此外，Sliveira等研究發(fā)現，UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療的患者較單用UDCA者肝癌發(fā)生率低。Kuiper等研究顯示在該聯(lián)合治療方案下，AIH-PBC重疊綜合征患者中，未經(jīng)肝移植患者的10年存活率為92%.

    總之，對AIH-PBC重疊綜合征的患者，不能通過(guò)單一的治療而期望達到較好的臨床療效，應分清主次病因，有針對性、有計劃地治療。UDCA是廣為認可的有效藥物，是治療AIH-PBC重疊綜合征的基礎用藥。此外對于持續轉氨酶異常、Ig***平升高的PBC患者等，應積極進(jìn)行肝穿刺及免疫學(xué)檢查等證實(shí)是否為AIH-PBC重疊綜合征，診斷確立后應積極給予UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，治療期間密切隨訪(fǎng)及時(shí)調整藥物劑量對于確定AIH-PBC重疊綜合征統一規范的診治策略，仍需要進(jìn)行大量的臨床研究等循證醫學(xué)證據來(lái)支持。

    摘自：臨床肝膽病雜志第31卷第2期2015年2月